Best Disease and Bestrophinopathies

de Christina Y. Weng, MD, MBA la 7 februarie 2021.

Mutațiile în gena BEST1 sunt asociate cauzal cu un număr din ce în ce mai mare de boli oftalmologice ereditare, care au fost denumite colectiv „bestrofinopatii”. Acestea au inclus inițial boli degenerative retiniene moștenite, inclusiv distrofia maculară vitelliformă Best (BVMD, cunoscută și sub numele de boala Best), una dintre cele mai frecvente boli maculare moștenite, bestrofinopatia autozomal recesivă (ARB) și vitreoretinochoroidopatia autozomal dominantă (ADVIRC), printre altele. Cu toate acestea, mutațiile BEST1 au fost, de asemenea, implicate în boli oftalmologice mai complexe cu implicarea segmentului anterior, și anume sindromul autosomal dominant de microcornee, distrofie rod-cone, cataractă cu debut precoce, stafilom posterior (MRCS).

Creșterea numărului de dovezi privind implicarea proteinei bestrofina 1 (Best1), codificată de gena BEST1, în bolile degenerative oculare a făcut ca proteina Best1 să fie subiectul unor cercetări intensive pentru a înțelege mai bine fiziologia RPE și pentru dezvoltarea unor terapii noi.

Definiție

Bestrofinopatia este un termen care înglobează un grup eterogen de fenotipuri de boli oculare degenerative cauzate de genele BEST, în special de gena BEST1 . Bolile care implică mutații în gena BEST1 aparțin astfel unui spectru de boli caracterizate de o dezvoltare oculară anormală care se extinde dincolo de retină. spectrul de mutații BEST1 care stau la baza bestrofinopatiilor implică peste 250 de mutații cunoscute . În plus, au fost observate diferențe fenotipice între pacienții neînrudiți care poartă aceeași mutație și, de asemenea, în cadrul familiilor, inclusiv vârsta de debut și rata de progresie a bolii .

Această eterogenitate fenotipică și alelică evidențiază o suprapunere fenotipică semnificativă între afecțiunile legate de BEST1, ceea ce ridică provocări semnificative de diagnostic și prognostic. Efectele pleiotropice ale mutațiilor genei BEST1 au ridicat ipoteza că alți factori necunoscuți pot juca un rol în bestrofinopatii, inclusiv modificatori genetici, interacționari ai proteinei Best1 și componente de mediu .

În mod interesant, o scădere a raportului Arden electro-oculografic (EOG) (vârf luminos / minim întunecat) este un semn distinctiv al tuturor bestrofinopatiilor . Această constatare clinică a permis o mai bună înțelegere a rolului biologic al proteinelor Best în ochiul uman.

Proteinele bestrofine

Familia de proteine bestrofine este codificată de patru gene din genomul uman; se știe că două dintre proteinele Best sunt exprimate în ochiul uman . Genele bestrofinelor au în comun o structură genetică conservată, dar fiecare dintre cele patru gene are o extremitate unică de 3 prime de lungime variabilă .

Bestrofinele sunt proteine transmembranare care au în comun o regiune de omologie care conține un conținut ridicat de reziduuri aromatice, inclusiv un motiv invariabil arg-phe-pro (RFP) .

Gena BEST1

Gena BEST1 (cunoscută și sub numele de gena VMD2) este localizată pe brațul lung al cromozomului 11q12, se întinde pe 11,5 kb de ADN uman și conține 11 exoni, dintre care 10 sunt codificatori de proteine . BEST1 codifică pentru proteina Best1, care se localizează la membrana bazolaterală a epiteliului pigmentar retinian (RPE) . Proteina Best1 poate fi prezentă și la nivel intracelular ; implicațiile potențiale ale acestei subpopulații Best1 în fiziologia și boala oculară rămân de elucidat .

Expresia Best1 este mai mare în RPE periferic decât în RPE macular , iar această diferență macular-periferic poate explica fenotipurile oculare în BVMD și ADVIRC. Mutațiile missense care cauzează BVMD pot cauza doar degenerescența maculară, deoarece RPE periferic poate fi capabil să mențină mediul ionic al spațiului subretinian chiar și cu o singură copie funcțională a genei, în timp ce defectele de împletire BEST1 cauzează efecte mai severe și au fost implicate în boala mai generalizată ADVIRC .

Nici o expresie a proteinei Best1 nu a fost găsită în retina neurosenzorială (NSR), corpul ciliar, iris, cornee sau cristalin.

Sistemic, Best1 a fost detectată, de asemenea, în următoarele organe:

• rinichi,
• sistemul nervos central (creier și ganglionul rădăcinii dorsale), și
• testicule.

Best1 a fost detectat în astrocitele din hipocampus (gyrusul dentat și regiunile CA1) și în celulele Punkinje cerebeloase, glia Bergmann și astrocitele lamelare . Redistribuirea Best1 în cadrul astrocitelor reactive din zonele hipocampale sugerează că Best1 poate juca un rol important în fiziologia astrocitelor, precum și în bolile neurologice, cum ar fi boala Alzheimer, boala Parkinson, accidentul vascular cerebral și epilepsia .

Proteina Best1 este o proteină transmembranară cu o structură cristalină alcătuită din cinci protomeri omologi (structură homo-pentamerică) în jurul unui por central . Canalul ionic Best1 include astfel:

• Un por ionic care este un vestibul continuu în formă de pâlnie cu 2 situsuri de restricție;
• O încleștare de calciu la fiecare protomer.

Proteina Best1 are mai multe izoforme și este o proteină multifuncțională. Funcțiile cunoscute ale proteinei Best1 includ:

• Dezvoltarea oculară normală, deși mecanismele rămân neclare; RPE joacă un rol crucial în reglarea semnalizării factorilor de creștere către coroidă și scleră, iar proteina Best1 poate avea o influență asupra acestor mecanisme ,
• Canal de clorură activat de calciu;
• Canal anionic mare, inclusiv canalul anionic de bicarbonat (canalul HCO3-);
• Inhibitor al canalelor de calciu intracelulare dependente de voltaj (CaV), proces mediat de domeniul său intracelular C-terminal prin interacțiunea cu subunitatea β a acestor canale ;
• Transportul acidului γ-aminobutiric (GABA) și al glutamatului, deși acest lucru a fost contestat de datele analizei structurii proteice .

Cele mai vechi dovezi ale lui Best1 ca fiind un canal de clorură activat de calciu au derivat din constatarea clasică a scăderii electro-oculografice a răspunsului la vârful luminii în distrofia maculară vitelliformă Best, are răspunsul normal la vârful luminii a fost presupus a fi generat de activarea conductanței de clorură sensibilă la calciu. Cu toate acestea, au apărut dovezi contradictorii la șoareci și, de fapt, modularea de către Best1 a canalelor intracelulare CaV poate fi necesară pentru generarea unui răspuns normal al vârfului de lumină la șoareci .

Gena BEST2

Gena BEST2 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 19 (19p13.2-p13.12) , și codifică pentru proteina Best2. Best2 funcționează ca un canal anionic activat de calciu și s-a demonstrat, de asemenea, că mediază transportul bicarbonatului în celulele caliciale ale colonului și, posibil, în glandele sudoripare . În plus, a fost detectată în epiteliul nepigmentat din corpul ciliar și poate juca un rol în fiziologia presiunii intraoculare .

Gena BEST3

Gena BEST3 este localizată pe brațul lung al cromozomului 12 (12q14.2-q15) , și codifică proteina Best3, a cărei expresie este mai largă. La om, Best3 pare să fie puternic exprimată în mușchiul scheletic și cardiac, testicul și timus . Best3 pare să medieze un curent de clorură activat de calciu dependent de cGMP , și poate juca roluri de protecție celulară împotriva stresului reticulului endoplasmatic, a stresului oxidativ și a inflamației .

Gena BEST4

Gena BEST4 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 1 (1p33-p32.3) . Expresia proteinei Best4 nu a fost studiată, cu toate acestea, expresia ARN-ului mesager Best4 a fost detectată în colon, creier, măduva spinării, trahee și testicule . Best4 pare a fi un canal de clorură activat de calciu într-o manieră dependentă de doză , dar rolurile sale fiziologice rămân în mare parte necunoscute .

Patogenia Bestrofinopatiilor

Mutații Best1

Analiza structurii proteinei Best1 sugerează că există cel puțin 3 regiuni importante cu implicații funcționale :

1. Primul situs de restricție în regiunea gâtului;
2. Situsul de prindere a calciului;
3. Al doilea situs de restricție în partea inferioară a porului ionic.

O a patra regiune posibil critică poate fi deschiderea citosolică a porului care afectează permeabilitățile relative ale anionilor.

Mutații cauzatoare de boală în gena BEST1 au fost descrise de-a lungul întregului protomer Best1, dar multe mutații asociate cu bestrofinopatiile implică primul situs de restricție și situsul calciu-clasp .

Mistrafficking-ul proteinei

S-a sugerat că anumite mutații ale genei BEST1 (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A și Best1Q238R) pot duce la mistrafficking-ul proteinei Best1 către membrana bazolaterală a RPE și la acumularea intracelulară, așa cum se întâmplă în alte canaliopatii cunoscute . Cu toate acestea, dovezile de laborator sunt contradictorii în această privință, deoarece în unele linii celulare RPE, dar nu și în altele, s-a constatat o localizare greșită a proteinei. În mod interesant, s-a demonstrat că mutațiile autozomal recesive ale bestrofinopatiei (ARB) conduc la o localizare greșită a proteinei Best1 și la degradarea proteazomală a proteinei .

Activitatea canalului anionic

Atenuarea severă a curenților anionici a fost demonstrată la mutanții Best1 asociați cu bestrofinopatii (în afară de ADVIRC) . Afectarea fluxului ionic prin RPE poate duce la alterarea aderenței dintre matricea interforeceptoare și RPE sau la o reducere a fagocitozei segmentelor exterioare ale fotoreceptorilor de către RPE .

Permeabilitate alterată la anioni mari

Certe mutații (varianta Glu119Cln), care a fost identificată în maculopatia ochiului de taur și în degenerescența maculară legată de vârstă, produc un canal cu permeabilitate relativă alterată la anioni mari .

Semnalizare intracelulară a calciului

Din moment ce Best1 interacționează fizic și funcțional cu canalele CaV, un proces mediat de domeniul său intracelular C-terminal, s-a emis ipoteza că anumite mutații ale genei BEST1 afectează în mod unic capacitatea proteinei Best1 de a interacționa cu aceste canale de calciu dependente de voltaj . De fapt, anumite mutații în BEST1 au un efect inhibitor asupra canalelor CaV care este mai mic decât cel al proteinei bestrofină-1 de tip sălbatic .

Pathofiziologie

Înțelegerea fiziopatologiei bestrofinopatiilor rămâne incompletă. După cum s-a explicat mai sus, mutațiile în gena BEST1 pot altera funcțiile de canal ionic ale proteinei și pot cauza un dezechilibru ionic în mediul RPE, ceea ce duce la afectarea funcțiilor RPE. Majoritatea mutațiilor care cauzează BVMD sunt asociate cu un curent de clorură absent, adesea din cauza unui mecanism dominant negativ. Atât mutațiile dominante negative (care duc la absența curentului de clorură) ale genei BEST1, cât și mutațiile de haploinsuficiență (care duc la 10-40% din curentul de clorură de tip sălbatic) au fost găsite la pacienții cu AVMD .

Mutațiile BEST1 în BVMD și AVMD prezintă o expresie variabilă și o penetrare incompletă. În timp ce în BVMD nu a fost găsită o corelație clară între genotip și fenotip, pare să existe o corelație clară între mutațiile BEST1 și fenotipurile sindromului ADVIRC și MRCS . Toate mutațiile implicate în ADVIRC și MRCS afectează splicingul, ducând la deleții sau duplicații in-frame în ADVIRC, și la deleții in-frame în sindromul MRCS. Bestrofinopatia autosomal recesivă (ARB) este considerată a fi un fenotip nul cauzat de mutațiile homozigote sau heterozigote compuse nonsens sau missense BEST1 .

Material vitelliform

Pentru BVMD și AVMD, s-a considerat că acumularea de lichid și material vitelliform este rezultatul întreruperii transportului ionic și a homeostaziei fluidelor, ceea ce duce la acumularea de lichid în spațiul potențial dintre RPE și celulele fotoreceptoare; acest lucru ar duce, la rândul său, la acumularea de segmente exterioare nefagocitate ale fotoreceptorilor, la acumularea de fluorofori toxici și la leziuni toxice ale fotoreceptorilor și RPE. Cu toate acestea, în lumina dovezilor mai recente, această ipoteză „clasică” poate explica, în cel mai bun caz, doar parțial fiziopatologia bestrofinopatiilor .

Din moment ce depunerea de lipofuscină este o caracteristică clinică predominantă în BVMD și ARB, s-a sugerat că depunerea de lipofuscină ar putea sta la baza fiziopatologiei bestrofinopatiilor. Cu toate acestea, rezultatele studiilor care utilizează imagistica de autofluorescență hiperspectrală (HAI) sugerează cu tărie că acești fluorofori RPE reflectă disfuncția prematură a RPE afectat, mai degrabă decât să fie implicați în fiziopatologia bestrofinopatiilor .

Homeostazia colesterolului

Homeostazia colesterolului este esențială pentru menținerea structurii și funcției segmentului extern, iar dereglarea acestui proces homeostatic a fost detectată în bestrofiniopatii . Modificările homeostaziei colesterolului în retinele mutante Best1 includ:

• Creșterea colesterolului neesterificat în RPE;
• distribuția anormală a colesterolului esterificat de la membrana lui Bruch la segmentele exterioare ale fotoreceptorilor;
• Niveluri crescute de produși de adaos de 4-hidroxi-2-nonenal (HNE) (subproduse de peroxidare a lipidelor) în retină.

Distribuția alterată a esterilor de colesterol și a produșilor de HNE la nivelul stratului fotoreceptorilor poate duce la stimuli inflamatori cronici interrelaționați cu afectarea semnalizării calciului și a fluxului de fluid și poate contribui la pierderea forțelor adezive dintre RPE, NSR și matricea interforeceptoare .

Interfața epiteliu pigmentar retinian – interfață fotoreceptor

Interacțiunea RPE – fotoreceptor este afectată în bestrofiniopatii :

• Celulele RPE mutante Best1 prezintă o retracție a microvilelor lor apicale;
• Învelișul extracelular bistratificat normal care acoperă conurile, care este responsabil pentru o apoziție normală a segmentelor externe ale RPE la conuri, pare să fie pierdut în retinele mutante Best1.

Spectrul fenotipurilor oculare cauzate de mutațiile genei BEST1

Distrofia maculară vitelliformă Best (BVMD)

Descrisă pentru prima dată deAdams în 1883, dar numită după dr. Friedrich Best, care a prezentat unpedigree detaliat al bolii în 1905, distrofia maculară vitelliformă Best, sau boala Best, este o distrofie ereditară a retinei care implică epiteliul pigmentar al retinei (RPE),și care duce la un aspect caracteristic de „gălbenuș de ou” galben bilateral al macilor. Această boală tinde să se prezinte în copilărie sau la vârsta adultă timpurie și, de obicei, prezice un prognostic vizual bun. BVMD este cea mai frecventă distrofie maculară autozomal dominantă. BVMD se moștenește în mod autosomal dominant, dar prezintă o penetrare incompletă și o expresivitate variabilă; această variabilitate apare atât între familii, cât și în cadrul familiilor . Apariția leziunii vitelliforme apare de obicei la vârste cuprinse între3-15 ani, dar poate fi observată și în ultimele decenii de viață.

Stadiile clinice

Boala a fost descrisă pe larg . În esență, se consideră că BVMD are 6 stadii clinice:

StadiulI (Previtelliform):vedere normală, modificări normale sau doar subtile ale RPE (mici, structură centrală în formă de fagure de mierecentral) cu EOG anormal.

StadiulII (Vitelliform):leziune clasică de „gălbenuș de ou”. 30% au leziuni ectopice. Vedere normală sau pierdere ușoară a vederii.

StadiulIII (Pseudohypopyon):stratificare de lipufusceină. Vedere similară cu stadiul II.

StadiulIV (Vitelleruptiv):spargerea materialului dă un aspect de „ou amestecat”. Vederea poate fi similară sau ușor diminuată față de stadiul I/II.

StadiulV (Atrofic): RPE central și atrofie retinală. Vederea poate varia de la 20/30 – 20/200.

StadiulVI (CNV): Aceastăcomplicație apare la aproximativ 20% din pacienți. Vederea a scăzut adesea la 20/200sau mai rău.

Lesiunile sunt de obicei bilaterale și relativ simetrice, deși uneori apare o prezentare unilaterală.

Deși BVMD se prezintă de obicei cu o singură leziune, până la 30% dintre pacienți pot prezenta leziuni multiple; aceasta poate fi menționată ca boala Best multifocală . În aceste cazuri, atât leziunile mici cât și cele mari sunt prezente în localizări foveale și extrafoveale, deși leziunile extrafoveale sunt de obicei mai mici și tind să se localizeze mai superior în macula. Cel mai frecvent, distrofia vitelliformă este un proces bilateral, deși au fost adesea raportate modificări unilaterale. Structura vitelliformă descrisă în mod clasic seamănă cu un gălbenuș de ou la polul posterior, dar uneori este mai mult portocalie, sau uneori albastră cu o margine întunecată. Vasele retiniene traversează netulburate marginea acestor leziuni. Uneori, pot fi observate mai multe structuri vitelliforme deodată, dar adesea aceste leziuni nu apar niciodată.

Acuitatea vizuală este afectată în mod minim, în special în stadiile incipiente. Pierderea vederii este adeseaasimetrică și este imposibil de prezis din vizualizarea fundului de ochi.constatarea fundului de ochi este remarcabil de drastică în comparație cu acuitatea vizuală bună. Pe măsură ce boala progresează, pacienții pot prezenta o scădere lentă și bilaterală a acuității invizuale, scotom central sau metamorfopsie. Cu toate acestea, cu CNV secundară, scăderea vizuală poate fi rapidă. Adesea, pacienții vor fi hipermetropici cu un oarecare grad de astigmatism.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al bolii Best include distrofia foveomaculară vitelliformă a adultului (în cadrul spectrului distrofiilor de model), degenerescența maculară legată de vârstă, drusenul dominant, retinopatia seroasă centrală, retinochoroidita toxoplasmotică, retinopatia solară, gaura maculară sau alte cauze de atrofie maculară centrală, cum ar fi toxoplasmoza sau degenerescența miopică.

De remarcat, mutațiile în gena VMD2 pot duce la un spectru larg de boli, inclusiv distrofia vitelliformă foveomaculară cu debut la adult, bestrofinopatia autosomală, vitreoretinochoroidopatia autosomaldominantă și sindromul „microcornee, distrofie retiniană, cataractă și stafilom posterior”. EOG este universalanormală în toate aceste afecțiuni.

Teste de diagnostic

Deși boala Best poate fi diagnosticată de obicei clinic, mai multe teste pot fi utile în confirmarea diagnosticului.

Electro-oculograma (EOG): În mod universal anormală, cu un raport Arden (lumină:întuneric) de 1,5 sau mai puțin.

Electro-retinograma (ERG): Complet normală.

Tomografie de coerență optică (OCT): Poate fi utilizată pentru a localiza vitelliformlesionul în spațiul subetinal, demonstrează îngroșarea segmentelor externe ale conului și poate fi utilizată pentru a evalua lichidul asociat cu CNV.

Angiograma cu fluoresceină (FA): Hipofluorescența vitelliformlesionului tipic și, pe măsură ce boala progresează, un model mixt de hiper și hipofluorescență cedează în cele din urmă locul hiperfluorescenței din stadiul atrofic.

Autofluorescența fundului (FAF): În timpul stadiilor vitelliforme timpurii, predomină hiperautofluorescența. Această hiperfluorescență se stabilizează odată cu stadiul de pseduohipopie, și devine pestriță cu zone dehipoautofluorescență în timpul stadiului vitelleruptiv, și în cele din urmă devinehipofluorescentă în timpul stadiului atrofic. Modificările observate cu FAF pot preceda sau apar mai pregnant decât la oftalmoscopie

Management

Nu există un management medical sau chirurgical pentru boala Best. CNV, cu toate acestea, poate fi o complicație potențialdevastoare. Aplicarea terapiei anti-VEGF pentru CNV în cazul bolii Best a arătat un potențial de îmbunătățire a rezultatelor, iar terapia fotodinamică a fost, de asemenea, încercată.

Complicații

Complicațiile în ultimul stadiu al BVMD includ :

• Fibroza sub-RPE,
• Atrofia RPE,
• Atrofia geografică,
• Neovascularizația coroidiană, pe care unii autori o consideră a fi în stadiul VI,
• Hemoragia subretinală în urma unui traumatism destul de modest la nivelul capului sau al ochiului,
• Găurile maculare.

Distrofia maculară vitelliformă cu debut tardiv (AVMD) / distrofia foveomaculară vitelliformă cu debut tardiv (AFVD)

AVMD, cunoscută și sub numele de distrofia foveomaculară vitelliformă cu debut tardiv (AFVD), a fost asociată cu mutații în genele BEST1, PRPH2, IMPG1 și IMPG2 și aparține unui grup de boli denumite „distrofii de model” . Doar o minoritate de cazuri par a fi asociate cu mutații autosomal dominante ale genei BEST1 .

Manifestări clinice

Clasic, modificările AVMD includ :

• Sporadic, deși au fost raportate unele grupări familiale,
• Debut de obicei între 30-50 de ani,
• Autofluorescent, subfoveală galbenă subfoveală, de tip vitelliform, cu o dimensiune de 500-700µm,
• Fără simptome vizuale, sau-scădere ușoară-moderată a acuității vizuale,
• Material hiperreflectorizant între NSR și RPE.

Complicații

Complicațiile AVMD includ:

• Neovascularizație coroidală,
• Dezlipire de RPE.

Autozomal recesiv bestrophinopathy (ARB)

S-a emis ipoteza că ARB reprezintă „fenotipul nul” uman pentru Best1, deoarece ambele alele ale lui BEST1 trebuie să fie mutate . Majoritatea pacienților ARB sunt heterozigoți compuși, deși au fost descriși și homozigoți .

Manifestări clinice

Caracteristicile clinice și electrofiziologice tipice ale ARB sunt :

• Scăderea acuității vizuale începe de obicei în prima decadă a vieții, deși au fost descrise prezentări târzii până în a cincea decadă a vieții;
• Hipermetropie,
• Cameră anterioară puțin adâncă,
• Punctele/punctele galbene multifocale, fluorescente, în jurul arcadelor vasculare,
• Leziuni maculare cu fibroză subretiniană inferioară foveei,
• Edem macular și lichid subretinian,
• Răspunsuri scotopice și fotopice reduse la ERG în câmp complet;
• Model ERG marcat anormal;
• Răspunsuri ERG multifocale reduse,
• Creștere luminoasă severă redusă în EOG.

Viziunea scade în timp, dar de obicei foarte încet; o cauză importantă a pierderii vederii este dezvoltarea neovascularizației coroidiene .

Autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy (ADVIRC)

ADVIRC este o tulburare pigmentară corioretinală periferică rară . Până în prezent, patru mutații ale genei BEST1 au fost identificate ca fiind cauzale pentru ADVIRC :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Manifestări clinice

Caracteristicile tipice ale ADVIRC includ :

• O bandă hiperpigmentată de 360 de grade, periferică, circumferențială a retinei, care se extinde între regiunea ecuatorială și ora serrata;
• condensare fibrilară a vitrosului,
• opacitate albă punctată în retină,
• ruperea barierei hemato-retiniene,
• neovascularizare retiniană.

Pacienții cu ADVIRC pot prezenta, de asemenea, următoarele caracteristici:

• Nistagmus,
• Microcornee,
• Nanoftalmie,
• Hipermetropie,
• Unghi îngust al camerei anterioare, cu o incidență relativ mare a glaucomului subacut și acut de închidere a unghiului,
• Îngustarea arteriolară retiniană,
• Discuri optice palide.

Deși în stadiile incipiente regiunea post-equatorială nu prezintă modificări retiniene, boala implică întreaga retină în anii mai târzii.

ErG-ul de câmp complet este de obicei normal, dar poate fi subnormal, iar pe parcursul vieții se dezvoltă răspunsuri reduse la bastonașe și conuri.

Complicații

Majoritatea pacienților cu ADVIRC păstrează o acuitate vizuală bună pe parcursul vieții lor. Complicațiile care duc la pierderea vederii la pacienții cu ADVIRC includ:

1. Edem macular,
2. Atrofie corioretinală,
3. Dezlipire de retină,
4. Hemoragie vitreană.

Sindromul dominant autozomal de microcornee, distrofie de con de baston, cataractă cu debut precoce, stafilom posterior (sindrom MRCS)

Manifestări clinice

Sindromul MRCS se caracterizează prin :

• Mod de moștenire autosomal dominant,
• Hipermetropie,
• Microcornee,
• Cataractă pulverulentă cu debut precoce,
• Unghi îngust al camerei anterioare,
• Distrofie a conului de baston,
• Stafilom posterior la ochi cu lungimi axiale altfel normale;
• Atrofie periferică a RPE și anomalii pigmentare retiniene anterioare stafilomului posterior la pacienții mai tineri, care se pot extinde la polul posterior și la stafilomul posterior odată cu înaintarea în vârstă,
• EOG anormal,
• Constatări ERG subnormale la pacienții mai tineri și ERG scăzut la pacienții mai în vârstă.

Simptomul vizual cel mai timpuriu este de obicei nyctalopia în timpul adolescenței. Scăderea progresivă a acuității vizuale se înrăutățește după vârsta de 30 de ani, ducând adesea la operația de cataractă în a doua sau a treia decadă; acuitatea vizuală finală variază de obicei de la 20/100 până la absența percepției luminii .

Deși stafilomul posterior într-un ochi cu lungime axială normală este cea mai frecventă constatare, unii pacienți cu o mutație Val239Met BEST1 au avut nanoftalmie în loc de stafilom, suprapunându-se în mare măsură cu fenotipul ADVIRC .

ErG în câmp complet arată răspunsuri scotopice și fotopice subnormale cu răspunsuri scotopice mai anormale (distrofie rod-cone) în primele două decenii de viață. Cu timpul, ERG-ul se stinge . EOG-ul este anormal la toți pacienții cu sindrom MRCS.

A fost sugerat că sindromul MRCS poate fi o variantă a AD VIRC și că aceste sindroame reprezintă un spectru de dezvoltare anormală oculară și disfuncție retiniană cauzată de mutațiile Best1 .

Retinita pigmentară (RP)

Câțiva pacienți cu o distrofie concentrică a retinei asemănătoare RP, au fost găsiți ca fiind purtători de mutații missense în BEST1, dintre care trei au apărut autosomal dominante, în timp ce celălalt a apărut autosomal recesiv .

Se contestă dacă acești pacienți au fost cazuri de ADVIRC diagnosticate greșit, iar rapoartele recente sugerează că RP legată de Best1 poate fi multigenică .

O variantă BEST1 (Glu119Gln) a fost identificată la unii pacienți cu maculopatie cu ochi de taur și degenerescență maculară legată de vârstă (AMD); deși curenții de clorură au fost normali, a fost detectată o permeabilitate mare a anionilor . Deși alte două variante BEST1 au fost identificate la pacienții cu AMD, aceste mutații nu au afectat funcția de canal anionic a proteinei .

Genele BEST2, BEST3 și BEST4 în sănătatea și bolile oculare

Printre proteinele bestrofinei, numai mutațiile Best1 au fost legate de bolile oculare umane. În mod interesant, dovezile obținute de la șoarecii Best2 knock-out sugerează că proteina Best2 joacă un rol în dinamica umorii apoase, ca antagonist al producției de umoare apoasă și, posibil, ca modulator al căii de scurgere .

Terapii potențiale pentru bestrofinopate

În prezent, nu există terapii sau tratamente definitive pentru pacienții cu bestrofinopate. Înțelegerea din ce în ce mai bună a rolului Best1 în fiziologia și fiziopatologia oculară a permis cercetarea unor noi terapii potențiale, inclusiv noi tratamente medicamentoase, terapia genică și transplantul de RPE.

Terapii farmacologice

Inhibitori ai proteazomului

Studii in vitro au constatat că la mutanții ARB cu proteina Best1 localizată greșit și degradare proteazomală, tratamentul cu doi inhibitori ai proteazomului, 4-fenilbutirat și bortezomib, a salvat localizarea lui Best1 la membrana plasmatică bazolaterală în celulele MDCK-II și a restabilit conductanța clorurilor .

Restabilirea degradării segmentului exterior al fotoreceptorului

A fost demonstrat că unele mutații BVMD sunt asociate cu rate reduse de degradare a segmentului exterior (OS) al fotoreceptorului. Studiile in vitro folosind celule stem RPE derivate de la pacienți cu BVMD au sugerat că terapia cu acid valproic cu sau fără rapamicină combinată ar putea crește rata de degradare a OS fotoreceptorilor .

Terapii genice

Administrarea terapiei genice în bolile retinei s-a dovedit a aduce beneficii clinice în distrofiile retinei moștenite legate de gena RPE65 (RP și amauroza congenitală Leber) , iar o serie de studii de terapie genică pentru IRD sunt în prezent în curs de investigare .

Gena BEST1 pare a fi o țintă bună pentru terapia genică , în special în bolile autosomal recesive, și anume ARB. Într-un model canin de ARB, numit retinopatie multifocală canină, transferul BEST1 mediat de un vector adenoviral (AAV2) în epiteliul pigmentar al retinei a dus la inversarea leziunilor retiniene timp de cel puțin 23 de luni. În plus, transferul de gene BEST1 mediat de AAV2 a dus la inversarea leziunilor vitelliforme și a microdetașărilor modulate de lumină, iar la nivel imunochimic s-a observat corectarea alterărilor structurale la interfața RPE-fotorreceptor .

Transplantul de epiteliu pigmentar retinian pe bază de celule stem

Tratamentele pe bază de celule stem care utilizează celule stem pluripotente induse (iPSC) fac obiectul unor cercetări intense pentru tratamentul bolilor degenerative ale retinei, inclusiv IRD și AMD. Există un studiu clinic în curs de desfășurare pentru transplantul de alogrefă de RPE derivat din iPSC pentru a evalua siguranța acestei proceduri. Utilizarea potențială a iPSC-RPE autologe este luată în considerare pentru tratamentul bolilor degenerative ale retinei și poate fi o terapie potențială pentru ameliorarea sau vindecarea completă a BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC și RP legată de BEST.

Concluzie

Mecanismele patologice ale bolilor legate de bestrofină sunt dificil de explorat. Modelele animale de bestrofinopatii sunt rare, iar dovezile de asociere definitivă între descoperirile animale/in vitro și boala umană sunt limitate în cel mai bun caz. Cu toate acestea, înțelegerea din ce în ce mai bună a rolurilor biologice ale proteinelor Best și implicarea mutațiilor BEST1 în bolile oculare a deschis o fereastră de oportunitate pentru cercetarea unor noi forme de tratament, inclusiv terapia genică și terapiile bazate pe celule stem, care ar putea duce la ameliorarea sau vindecarea bestrofinopatiilor.

1. 1.00 1.01 1.01 1.02 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 and Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 May ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
2. 2.0 2.1 2.1 2.2 2.2 2.3 2.4 2.5 2. Pasquay C. et al.Bestrophin I – phenotypes and functional aspects in Bestrophinopathies.Ophthalmic Genetics, Early Online, 1-20, 2013.DOI:10.3109/13816810.2013.863945.
3. 3.0 3.1 3.1 3.2 3.3 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3. Guziewicz K.E. et al.Bestrophinopathy: An RPE-Photoreceptor InterfaceDisease . Prog Retin Eye Res. 2017 May ; 58: 70-88. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.005
4. 4.0 4.1 4.2 4.2 4. Uggendi C. et al.Restaurarea expresiei, localizării și funcției bestrofinei-1 mutante în modelul de celule epiteliale apolarizate Disease Models & Mechanisms (2016) 9,1317-1328 doi:10.1242/dmm.024216.
5. 5. http://www.retina-international.com/sci-news/best-1-mutation/
6. 6.0 6.1 6.2 6. Nguyen T.T. et al. Next generation sequencing identifies noveldisease-associated BEST1 mutations in Bestrophinopathy patients. 2018. SCIeNTIFIC RePorTS | (2018) 8:10176 | DOI:10.1038/s41598-018-27951-8
7. 7.0 7.1 7. Yang T. et al. BEST1:cea mai bună țintă pentru terapiile genetice și celulare. Mol Ther. 2015;23(12):1805-9.
8. 8. Marmorstein A.D;Cross H.E. Rolurile funcționale ale Bestrophins în epiteliile oculare. Prog Retin Eye Res. 2009 May ; 28(3):206-226. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.004.].
9. 9.0 9.1 9. https://www.omim.org/entry/607854
10. 10. Petrukhin K. etal. Identificarea genei responsabile de distrofia maculară Best. 1998 Nat. Genet. 19, 241-247;
11. 11.00 11.01 11.02 11.03 11.04 11.05 11.06 11.07 11.08 11.09 11.10 11.11 11.12 11.13 11.14 11. Boon C.J.F. et al. The spectrum of ocular phenotypes caused by mutationsin the BEST1 gene. Prog Retin Eye Res. 28 (2009)187-205doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.002
12. 12. Marmorstein A.D. et al. Bestrophin, produsul genei distrofiei maculare vitelliforme Best (VMD2), se localizează la membrana plasmatică bazolaterală a epiteliului pigmentar retinian. Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 12758-12763, 2000.
13. 13.0 13.1 13. Yu K. et al. 2007. Activitatea canalului de clorură a mutanților de bestrofinăasociați cu degenerescența maculară ușoară sau cu debut tardiv. Invest.Ophthalmol.Vis. Sci. 48, 4694-4705.
14. 14.0 14.1 14. Strauss O. et al.The role of bestrophin-1 in intracellular Ca(2+) signaling. Advances inexperimental medicine and biology. 2014; 801:113-119.
15. 15.0 15.1 15. Mullins et al.2007. Expresia diferențială maculară și periferică a Bestrophin în ochii umani și implicațiile sale pentru boala Best. IOVS, iulie 2007, vol. 48, nr. 7
16. Woo D.H. et al. 1. Canalele TREK-1și Best1 mediază eliberarea rapidă și lentă de glutamat în astrocite la activarea GPCR. Cell. 2012; 151:25-40.
17. Park H. et al. Bestrophin-1 codifică pentru canalul anionic activat de Ca2+ în astrocitele hipocampale. The Journal ofneuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2009;29:13063-13073
18. https://www.omim.org/entry/607335?search=best2&highlight=best2
19. Yu K. et al. Bestrophin-2mediates bicarbonate transport by goblet cells in mouse colon. The Journal ofclinical investigation. 2010; 120:1722-1735.
20. Cui C.Y. et al. Factorul de transcripție Forkheadtranscription FoxA1 reglează secreția de transpirație prin intermediul canalului anionic Bestrophin 2 și a cotransportatorului Na-K-Cl 1. Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America. 2012; 109:1199-1203.
21. Bakall B. et al. Bestrophin-2este implicat în generarea presiunii intraoculare. Investigativeophthalmology & știința vizuală. 2008; 49:1563-1570.
22. https://www.omim.org/entry/607337?search=best3&highlight=best3
23. 23.0 23.1 Stohr H. et al. Three novel human VMD2-like genes are members of the evolutionaryhighly conserved RFP-TM family. Eur J Hum Genet 2002;10: 281-284
24. Matchkov VV et al. Bestrophin-3(vitelliform macular dystrophy 2-like 3 protein) is essential for thecGMP-dependent calcium-activated chloride conductance in vascular smooth musclecells. Circ. Res. 103: 864-872, 2008.
25. Lee W.K. et al..Expresia bestrophin-3 dependentă de ERK1/2 previne moartea celulară indusă de stresul ER în celulele epiteliale renale prin reducerea CHOP. Biochimica et biophysica acta.2012; 1823:1864-1876
26. SvenningsenP. Podocitele stresate – Bestrofina-3 nu este doar Bestrofina-3. Actaphysiologica. 2015; 214:430-431.
27. Golubinskaya, V. et al. 2015. Bestrophin-3este diferit exprimat în podocitele glomerulare normale și rănite de șoarece. acta Physiol (Oxf) doi:10.1111/apha.12516.
28. https://www.omim.org/entry/607336?search=best4&highlight=best4
29. Tsunenari T. etal. 2006. Ca(2+)-activated Cl(-) current from human bestrophin-4 in excisedmembrane patches. J.Gen. Physiol. 127: 749-754, 2006].
30. Xiao Q., Hartzell H.C.,Yu K. Bestrophins and retinopathies. Pflugers Archiv: Jurnalul european de fiziologie. 2010; 460:559-569.
31. Yu K et al. TheBest Disease-Linked Cl Channel hBest1 Regulates Cav1 (Ltype) Ca2+ Channels ViaSH3-binding Domains J Neurosci. 2008 May 28; 28(22): 5660-5670. doi:10.1523/JNEUROSCI.0065-08.2008.
33. Singh R et al. Modelarea celulelor iPS a bolii Best: perspective asupra fiziopatologiei unei degenerescențe maculare moștenite. Hum MolGenet. 2013a; 23:593-607.
34. 33.0 33.1 33.1 33.2 33.3 33.4 33.5 Schachat A.P., Wilisoson CP., Hinton DR., Sadda SR., Wiedemann P. Ryan’s Retina 6th edition, Elsevier (2018).
35. 34,0 34,1 34,1 34,2 34,3 34,4 Chowers I. et al.Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: O nouă perspectivă. Prog Retin Eye Res. 2015Jul;47:64-85. doi: 10.1016/j.preteyeres.2015.02.001
36. https://eyewiki.aao.org/Best_Disease
37. https://eyewiki.aao.org/Pattern_dystrophies
39. Reddy, M.A. et al.2003 .un studiu clinic și de genetică moleculară a unui sindrom rar moștenit dominant (MRCS) care cuprinde microcornee, distrofie de con de baston, cataractă și stafilom posterior. Br. J. Ophthalmol. 87, 197-202.
40. Davidson A.E. et al. Mutații missense într-o proteină a epiteliului pigmentar al retinei, bestrofina-1, provoacă retinită pigmentară. Jurnalul american de humangenetică. 2009; 85:581-592.
41. Zhang Y. et al. Ratele de intrare și ieșire îmbunătățite în ciuda unei PIO mai mici la șoarecii cu deficit de bestrofină-2. Investigative ophthalmology& știința vizuală. 2009; 50:765-770.
42. Hafler BP. Progrese clinice în degenerările ereditare ale retinei: Gene Therapy Clinical Trials and Advances in Genetic Sequencing. Retina. 2017;37(3):417-423.
43. Singh R. et al. Pharmacological Modulation ofPhotoreceptor Outer Segment Degradation in a Human iPS Cell Model of InheritedMacular Degeneration. Molecular therapy: the journal of the American Society ofGene Therapy. 2015 23:1700-1711.
44. https://eyewiki.aao.org/Voretigene_neparvovec-rzyl_(Luxturna%E2%84%A2)
45. Hafler BP. Progrese clinice înDegenerările ereditare ale retinei: Gene Therapy Clinical Trials and Advances inGenetic Sequencing. Retina.2017;37(3):417–423.
46. Guziewicz KE et al. Recombinant AAV-mediated BEST1transfer la epiteliul pigmentar al retinei: analiza efectelor retinei dependente de serotip. PloS one. 2013; 8:e75666.
47. Guziewicz KE et al. Terapia genetică BEST1 corectează microdetașarea adifuzivă la nivelul retinei modulată de expunerea la lumină. PNAS 20 martie 2018 115 (12) E2839-W2848.