Antagoniști ai receptorilor 5-HT3 (blocanți ai serotoninei)

• Introducere
• Cum acționează medicamentele care blochează serotonina?
• Care sunt diferitele tipuri de medicamente care blochează serotonina?
• Blocante serotoninice de prima generație
• Blocante serotoninice de a doua generație

Introducere

Antagoniștii receptorilor de 5-hidroxitriptamină (5-HT3 RA) sunt un grup de medicamente care sunt utilizate pentru a controla greața și vărsăturile. Aceștia își primesc numele prin capacitatea lor de a bloca 5-hidroxitriptamina (cunoscută și sub numele de serotonină) de la activarea nervilor care determină reflexul de vomă. 5-HT3 RAs, sau blocanții serotoninei, au fost descoperiți inițial în anii 1990 și sunt unul dintre cele mai noi tipuri de medicamente împotriva vărsăturilor de pe piață. Eficacitatea acestor medicamente a revoluționat gestionarea greaței și a vărsăturilor, în special la persoanele supuse chimioterapiei sau radioterapiei și în tratamentul grețurilor și vărsăturilor după o intervenție chirurgicală.
Există în prezent cinci blocante ale serotoninei comercializate în Australia pentru tratarea sau prevenirea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV), inclusiv dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) și palonosetron (Aloxi). Aceste medicamente acționează prin blocarea acțiunii serotoninei asupra nervilor care transmit impulsurile de vomă de la intestine la creier.
În ciuda faptului că au compoziții chimice diferite și profile de absorbție diferite, majoritatea medicamentelor din această clasă sunt la fel de eficiente. Blocantele serotoninei de mai sus sunt foarte bine tolerate, cu efecte secundare minime. În general, aceste medicamente pot fi administrate în condiții de siguranță împreună cu alte medicamente eliberate pe bază de prescripție medicală, dar este întotdeauna înțelept să discutați posibilele interacțiuni cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul înainte de a lua două medicamente în același timp.

Cum acționează medicamentele care blochează serotonina?

Vomătul și greața sunt provocate de o cale complexă care implică mai multe etape. În cele din urmă, această cale implică activarea unei zone din creier cunoscută sub numele de „centrul vomei”. Acest centru este responsabil de coordonarea semnalelor din organism, de procesarea acestora și de activarea reflexului de vomă. Centrul vomei primește semnale din diferite părți ale creierului, inclusiv de la centrul de echilibru, pe lângă stomac și gât.
Serotonina (5-HT3) este mesagerul chimic responsabil pentru transmiterea semnalelor de vomă. Aceasta face acest lucru prin legarea la receptorii situați pe nervii din stomac și din creier, care transportă impulsurile către centrul vomei.
Se crede că chimioterapia și radioterapia provoacă vărsături prin deteriorarea celulelor care căptușesc intestinele. Aceste celule eliberează apoi serotonina depozitată în interiorul lor, care se leagă ulterior de nervii care transmit un impuls care induce voma din stomac către centrul de vomă. Odată ce acest semnal ajunge la centrul de vomă, serotonina activează alți nervi implicați în activarea reflexului de vomă.
Nausea și vărsăturile după o intervenție chirurgicală sunt mai puțin cunoscute, dar este probabil să rezulte dintr-o serie de factori diferiți, inclusiv anestezicul utilizat, tipul și durata intervenției chirurgicale, precum și factori legați de individ. Dintre aceștia, anumite tipuri de anestezice sunt considerate a fi cel mai puternic factor de risc.

Pentru mai multe informații despre stomac, gât și intestine, consultați Anatomia sistemului gastrointestinal.

Care sunt diferitele tipuri de medicamente care blochează serotonina?

Cinci blocanți ai serotoninei sunt comercializați în prezent în Australia, inclusiv dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) și palonosetron (Aloxi). Palonosetronul, aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) în 2003, este cel mai nou blocant serotoninic și este considerat un agent de a doua generație, deoarece are o structură chimică diferită și acționează într-un mod ușor diferit față de ceilalți agenți.
Blocante serotoninice de primă generație
Dolasetronul, granisetronul, ondansetronul și tropisetronul sunt numite blocante serotoninice de primă generație. În ciuda faptului că au structuri chimice și absorbție diferită de către organism, toate medicamentele de primă generație acționează în același mod și au efecte secundare similare.
S-a făcut o cantitate imensă de cercetări asupra blocantelor serotoninice de primă generație, rezultând următoarele puncte cheie:

Blocante serotoninice de a doua generație
Palonosetronul a fost aprobat de FDA în 2003 ca blocant serotoninic de a doua generație. Acesta se leagă mult mai puternic de receptorul său decât medicamentele din prima generație și, prin urmare, acționează pe o perioadă mai lungă de timp. În timp ce medicamentele din prima generație se crede că se leagă doar de nervii din intestine, se crede că palonosetronul acționează și prin legarea directă la receptorii din creier.
Palonosetronul este primul medicament aprobat de FDA pentru prevenirea atât a CINV acute, cât și a celor întârziate.

Pentru ce se folosesc medicamentele care blochează serotonina?

Nausea și vărsăturile induse de chimioterapie (CINV)
Medicamentele care blochează serotonina au revoluționat tratamentul CINV, iar acești agenți reprezintă acum piatra de temelie a terapiei antivomitive în această afecțiune. Înainte de descoperirea acestor medicamente, vărsăturile erau cel mai de temut efect secundar al chimioterapiei. De la introducerea blocantelor serotoninergice, vărsăturile au trecut pe locul al treilea ca efect secundar cel mai de temut, după greață și căderea părului.
VOMC poate fi clasificată în acută, întârziată, anticipată, de pătrundere sau refractară, în funcție de momentul în care apare în raport cu administrarea chimioterapiei.
CINV afectează 70-80% dintre persoanele cu cancer și are un impact semnificativ asupra individului, precum și asupra resurselor de asistență medicală.
Factorii care vă pot face mai susceptibili de a experimenta CINV pot fi clasificați în linii mari în factori legați de medicament și factori legați de individ. Factorii de risc legați de medicament includ probabilitatea ca agentul de chimioterapie să inducă vărsături („emetogenitatea” acestuia), doza de medicament și modul de administrare a medicamentului (de exemplu, administrat pe gură sau injectat direct în venă). Factorii de risc legați de individ includ vârsta, sexul, chimioterapia anterioară, antecedente de rău de mișcare sau greață în timpul sarcinii și antecedente de consum excesiv de alcool.
Legitimările actuale elaborate ca urmare a unor cercetări extinse susțin utilizarea blocantelor serotoninice în tratamentul CINV acute și întârziate. Pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor acute cu chimioterapie cu grad ridicat de inducere a vărsăturilor, se recomandă o combinație între un blocant al serotoninei, un corticosteroid (cum ar fi dexametazona) și un blocant al substanței P (NK-1) (aprepitant). Acești agenți trebuie administrați înainte de începerea chimioterapiei.
Pentru prevenirea CINV acute cu chimioterapie moderat inducătoare de vomă, se recomandă o combinație de un blocant al serotoninei și dexametazonă, cu sau fără un blocant al substanței P. Este demn de remarcat faptul că, deși corticosteroizii, cum ar fi dexametazona, joacă un rol suplimentar util în prevenirea vărsăturilor, aceștia au efecte secundare semnificative. Un studiu a constatat că unele persoane care au primit dexametazonă pentru chimioterapia moderat generatoare de vărsături au prezentat insomnie moderată până la severă, disconfort stomacal sau indigestie, agitație, creșterea apetitului, creștere în greutate sau acnee în săptămâna următoare chimioterapiei.
Palonosetronul este blocantul serotoninic preferat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor acute după chimioterapia moderat generatoare de vărsături. Se administrează o singură doză de palonosetron înainte de începerea chimioterapiei, fără a fi nevoie de doze suplimentare în zilele 2 și 3.
Cele mai recente ghiduri susțin utilizarea palonosetronului injectat în venă în tratamentul CINV întârziate doar în ziua 1 de chimioterapie. Acesta este singurul blocant al serotoninei care este disponibil pentru tratarea vărsăturilor întârziate. Efectul dozelor suplimentare de palonosetron nu este încă pe deplin cunoscut.
Oncologul dumneavoastră va evalua regimul de chimioterapie și factorii de risc specifici înainte de a stabili care este cel mai bun tratament antivomitiv pentru dumneavoastră.

Pentru mai multe informații despre CINV, vezi secțiunea Greață și vărsături induse de chimioterapie (CINV).

Greață și vărsături induse de radiații (RINV)
Mecanismul prin care radiațiile induc greața și vărsăturile este același ca și în cazul CINV. Statisticile arată că 50-80% dintre persoanele care primesc radioterapie vor avea grețuri și/sau vărsături. Persoanele care primesc radiații la nivelul întregului corp sau în partea superioară a stomacului prezintă cel mai mare risc de a dezvolta RINV. Riscul de RINV crește odată cu creșterea dozei zilnice de radioterapie, a dozei totale de radioterapie și a cantității de țesut corporal expus la radiații.
Prevenirea RINV depinde de ce parte a corpului va fi iradiată și dacă radiația este sau nu combinată cu chimioterapia. Atunci când radioterapia este combinată cu chimioterapia, puterea medicamentelor chimioterapice ar trebui să determine ce medicamente antivomitive sunt utilizate. Medicamentele care blochează serotonina sunt medicamentele antivomitive preferate pentru prevenirea RINV. Persoanele care primesc radiații în zona superioară a stomacului și în întreaga parte superioară a corpului trebuie să primească un blocant al serotoninei (ondansetron sau granisetron) cu sau fără un corticosteroid (dexametazonă).
Oncologul dumneavoastră va evalua regimul dumneavoastră de radioterapie și factorii de risc specifici înainte de a stabili care este cel mai bun tratament antivomă pentru dumneavoastră.
Greață și vărsături postoperatorii (PONV)
În ciuda evoluției medicamentelor antivomă, vărsăturile și greața apar încă la 20-30% dintre persoane după o operație. Factorii de risc pentru apariția PONV pot fi împărțiți, în linii mari, în factori de risc legați de anestezic, factori legați de individ și factori legați de tipul și durata intervenției chirurgicale.
Medicamentele care blochează serotonina sunt puternic recomandate în prevenirea și tratamentul PONV. Prevenirea grețurilor și vărsăturilor la aceste persoane este ghidată de factorii de risc care grupează indivizii în funcție de riscul ridicat, moderat sau scăzut de a dezvolta PONV. Indivizii care prezintă un risc moderat sau ridicat de a dezvolta PONV pe baza factorilor de risc trebuie să primească un blocant al serotoninei în plus față de alte medicamente antivomitive. Medicamentele care blochează serotonina funcționează cel mai bine atunci când sunt administrate la sfârșitul intervenției chirurgicale.
Pentru persoanele cu PONV care nu au primit o doză preventivă de 5-HT3 RA la sfârșitul intervenției chirurgicale, cel mai bun tratament este o doză mică de medicament care blochează serotonina. Acele persoane care dezvoltă PONV în primele 6 ore de la intervenția chirurgicală trebuie să fie tratate cu un medicament dintr-o clasă diferită de cea utilizată pentru a preveni greața și vărsăturile. Persoanele care dezvoltă PONV la mai mult de 6 ore de la operație pot fi tratate cu oricare dintre medicamentele împotriva vărsăturilor, cu excepția dexametazonei.
Chirurgul sau anestezistul dvs. va evalua factorii de risc specifici înainte de a stabili care este cel mai bun tratament împotriva vărsăturilor pentru dvs.

Care sunt efectele secundare ale utilizării medicamentelor care blochează serotonina?

Ca grup, medicamentele care blochează serotonina sunt, în general, foarte bine tolerate, cu efecte secundare minime, pe termen scurt. Cele mai frecvente efecte secundare resimțite sunt dureri de cap, amețeli, dureri de stomac, constipație, oboseală, tulburări ale funcției hepatice și modificări ale conducției electrice a inimii. Într-un studiu amplu efectuat pe persoane cărora li s-a administrat granisetron sub formă de comprimate, 15% au prezentat dureri de cap, 6% pierdere de energie, 5% diaree, 5% somnolență excesivă și 7% constipație. Spre deosebire de alte clase de medicamente împotriva vărsăturilor, medicamentele care blochează serotonina nu s-au dovedit a provoca efecte secundare neurologice.
Au fost raportate modificări ale activității electrice a inimii, așa cum sunt înregistrate pe o electrocardiogramă (ECG), cu această clasă de medicamente. Cu toate acestea, niciun eveniment grav legat de activitatea cardiacă nu a fost atribuit acestei clase de medicamente. Atunci când discutați cu medicul dumneavoastră despre utilizarea medicamentelor care blochează serotonina, trebuie să-l informați cu privire la orice afecțiune cardiacă trecută sau existentă pe care ați avut-o sau o aveți.
Există doar informații limitate cu privire la utilizarea acestor medicamente la femeile însărcinate sau care alăptează și trebuie să vă consultați medicul dumneavoastră dacă intenționați să rămâneți însărcinată sau să alăptați.

Medicamentele care blochează serotonina interacționează cu alte medicamente?

Toate medicamentele din acest grup sunt procesate folosind aceeași cale în ficat. Acest lucru are potențialul de a afecta absorbția altor medicamente care utilizează aceeași cale. Acest risc este mai mare la persoanele care primesc chimioterapie și radioterapie, precum și la persoanele care sunt spitalizate. Deși aceste interacțiuni au potențialul de a afecta absorbția altor medicamente, nu au fost raportate astfel de cazuri. Este esențial să îi spuneți medicului dumneavoastră despre toate medicamentele pe care le luați, astfel încât acesta să poată evalua riscul unor posibile interacțiuni medicamentoase.

Mai multe informații

Pentru mai multe informații despre greață și vărsături, inclusiv despre cauzele care le provoacă, modul în care apar, consecințele, precum și despre gestionarea și tratarea lor, vezi rubrica Greață și vărsături (emeză).

Pentru mai multe informații despre medicamente, inclusiv o introducere în farmacologie, medicamente generice versus medicamente de marcă și semnificația tabelelor de medicamente și a categoriilor de sarcină, vezi Medicamente.

1. Gregory RE, Ettinger DS. Antagoniști ai receptorilor 5-HT3 pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie. O comparație a farmacologiei și eficacității lor clinice. Drugs. 1998;55(2):173-89.
2. Hesketh PJ. Greața și vărsăturile induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2008;358(23):2482-94.
3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI, et al. Patient perceptions of the side-effects of chemotherapy: Influența antagoniștilor 5HT3. Br J Cancer. 1997;76(8):1055-61.
4. Receptorii 5HT3 . Adelaide, SA: Australian Medicines Handbook; ianuarie 2011 . Disponibil la: URL link
5. Navari RM. Managementul farmacologic al grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie: Accent pe evoluțiile recente. Medicamente. 2009;69(5):515-33.
6. Rubenstein EB. Palonosetron: Un antagonist unic al receptorilor 5-HT3 indicat pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor acute și întârziate induse de chimioterapie. Clin Adv Hematol Oncol. 2004;2(5):284-9.
7. Dilly S. Granisetron (Kytril) siguranță clinică și toleranță. Semin Oncol. 1994;21(3 Suppl 5):10-4.
8. Baker PD, Morzorati SL, Ellett ML. Fiziopatologia grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie. Gastroenterol Nurs. 2005;28(6):469-80.
9. Maricq AV, Peterson AS, Brake AJ, et al. Primary structure and functional expression of the 5HT3 receptor, a serotonin-gated ion channel. Science. 1991;254(5030):432-7.
10. Kovac AL. Prevenirea și tratamentul grețurilor și vărsăturilor postoperatorii. Medicamente. 2000;59(2):213-43.
11. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, et al. Anestezicele volatile pot fi cauza principală a vărsăturilor postoperatorii timpurii, dar nu și a celor întârziate: A randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth. 2002;88(5):659-68.
12. Billio A, Morello E, Clarke MJ. Antagoniști ai receptorilor de serotonină pentru chimioterapia foarte emetogenă la adulți. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006272.
13. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Ghid pentru tratamentul antiemetic al grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie: Recomandări trecute, prezente și viitoare. Oncologist. 2007;12(9):1143-50.
14. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J, et al. Medicamente antiemetice în oncologie: farmacologie și individualizare prin farmacogenetică. Int J Clin Pharm. 2011;33(1):33-43.
15. Rittenberg CN. Următoarea generație de prevenire și control al grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie: Un nou antagonist 5-HT3 sosește. Clin J Oncol Nurs. 2004;8(3):307-8, 310.
16. Ettinger D, Armstrong K, Barbour S, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Antiemesis . Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Care Network; 2011 . Disponibil la: URL link
17. Liau CT, Chu NM, Liu HE, et al. Incidența grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie în Taiwan: Estimarea medicilor și a asistentelor medicale vs. rezultatele raportate de pacienți. Îngrijire de sprijin pentru cancer. 2005;13(5):277-86.
18. Lohr L. Chemotherapy-induced nausea și vărsăturile induse de chimioterapie. Cancer J. 2008;14(2):85-93.
19. Pollera CF, Giannarelli D. Factori prognostici care influențează emesisul indus de cisplatin. Definirea și validarea unui model logistic predictiv. Cancer. 1989;64(5):1117-22.
20. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: Rezultatele conferinței de consens din Perugia. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v232-43.
21. Prevenirea grețurilor și vărsăturilor acute/întârziate (emesis) . Bethesda, MD: National Cancer Institute; 16 martie 2011 . Disponibil la: URL link
23. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity – state of the art . Support Care Cancer. 2011;19(Suppl 1):S43-7.
24. Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Side effects associated with the use of dexamethasone for the prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
25. Salvo N, Doble B, Khan L, et al. Profilaxia grețurilor și vărsăturilor induse de radiații cu ajutorul antagoniștilor receptorilor de serotonină 5-hidroxitriptamină-3: O analiză sistematică a studiilor randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Nov 13.
26. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. Interviul postoperator: Evaluarea factorilor de risc pentru greață și vărsături. Anesth Analg. 1994;78(1):7-16.
27. Habib AS, Gan TJ. Managementul bazat pe dovezi al grețurilor și vărsăturilor postoperatorii: O revizuire. Can J Anaesth. 2004;51(4):326-41.
28. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, et al. Consensus guidelines for managing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2003;97(1):62-71.
29. Keefe DL. Potențialul cardiotoxic al antiemeticelor antagoniste ale receptorilor 5-HT(3): Există motive de îngrijorare? Oncologist. 2002(7):65-72.
30. Aapro M, Blower P. Antagoniști ai receptorilor de tip 3 ai 5-hidroxitriptaminei pentru greața și emesisul induse de chimioterapie și radioterapie: Putem reduce în siguranță doza de agenți administrați? Cancer. 2005;104(1):1-18.
31. Navari RM, Koeller JM. Efectele electrocardiografice și cardiovasculare ale antagoniștilor receptorilor 5-hidroxitriptaminei3. Ann Pharmacother. 2003;37(9):1276-86.
32. Aapro M. Granisetron: An update on its clinical use in the management of nausea and vomiting. Oncologist. 2004;9(6):673-86.