Agenți cardiovasculari
Aminele simpaticomimetice (epinefrină, norepinefrină, fenilefrină, dopamină, dobutamină, efedrină și izoproterenol) sunt deosebit de susceptibile la interacțiuni farmacodinamice între medicamente. Amploarea și semnificația acestor interacțiuni depind de selectivitatea atât a medicamentului obiect, cât și a medicamentului precipitant pentru tipurile de receptori adrenergici. Antagoniștii β-adrenergici antagonizează, în general, efectele cardiace și bronhodilatatoare ale simpatomimeticelor. 70 Cu toate acestea, propranololul și alți antagoniști β-adrenergici nespecifici (tabelul 118-6) pot intensifica vasoconstricția produsă cu epinefrină. Ca urmare, pacientul poate prezenta hipertensiune arterială și bradicardie.79,80 Labetalolul posedă atât activitate antagonistă α1-adrenergică, cât și β-adrenergică nespecifică, care produce o creștere a tensiunii arteriale diastolice și o scădere a frecvenței cardiace atunci când este administrat în timpul unei perfuzii de epinefrină.79,80 Metoprololul și, posibil, alți antagoniști β1-cardioselectivi au efecte minime asupra răspunsului presor atunci când sunt administrați concomitent cu epinefrina.79,80 Alte clase de medicamente pot interacționa cu simpatomimeticele. Antagoniștii α-adrenergici (de exemplu, fentolamina), atunci când sunt adăugați la un regim care conține un simpatomimetic, reduc vasoconstricția și atenuează creșterea tensiunii arteriale. 70 Antidepresivele triciclice (de exemplu, imipramina) au tendința de a crește răspunsul vasopresor la simpatomimetice precum epinefrina și noradrenalina și catecolamine precum fenilefrina. S-a demonstrat că acest efect produce hipertensiune arterială severă și persistentă la pacienții cărora li se administrează fenilefrină.70,79,80 Alcaloizii de Ergot pot potența efectele vasopresoare ale simpatomimeticelor cu activitate α-adrenergică pronunțată (de ex, epinefrină, norepinefrină, fenilefrină). 70,79,80 Antihistaminicele (difenhidramina) și antidepresivele triciclice tind să inhibe absorbția tisulară a epinefrinei și norepinefrinei. De asemenea, acestea pot crește sensibilitatea adrenoreceptorilor la epinefrină.70
Anestezicele generale (de exemplu, sevofluranul) și hidrocarburile halogenate (de exemplu, halotanul) tind să crească iritabilitatea cardiacă și să sensibilizeze miocardul la efectele aritmogene ale simpatomimeticelor. Tahicardia și aritmiile (contracții ventriculare premature și fibrilație) sunt raportate în cazul administrărilor concomitente.70 Atropina tinde, de asemenea, să blocheze bradicardia reflexă produsă de epinefrină, norepinefrină și fenilefrină. Acest efect, la rândul său, mărește răspunsul presor.70 În cele din urmă, administrarea concomitentă de dopamină și fenitoină intravenoasă (fosfenitoină) produce hipotensiune și bradicardie în rapoarte de caz și studii pe animale. Starea cardiovasculară trebuie monitorizată îndeaproape atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.79,80
Efectul farmacologic al vasodilatatoarelor, cum ar fi nitroprusiatul de sodiu, minoxidilul, hidralazina și diazoxidul, este amplificat atât de antagoniștii β-adrenergici, cât și de diuretice. Diminuarea rezistenței vasculare sistemice și reducerea rezultată a presiunii arteriale medii oferă stimuli pentru o creștere compensatorie a activității sistemului nervos simpatic. Normalizarea tensiunii arteriale la punctul de referință este apoi mediată de o creștere a contractilității cardiace, de creșterea frecvenței cardiace și de stimularea căii renină-angiotensină-aldosteron (RAA). Antagoniștii β-adrenergici împiedică această ieșire simpatică și, astfel, sporesc răspunsul vasodilatator și hipotensiv. Diureticele blochează, de asemenea, retenția compensatorie de sodiu din calea RAA și astfel reduc creșterea presiunii arteriale medii care ar fi fost produsă de expansiunea volumului plasmatic.186 Cafeina, pe de altă parte, crește secreția de renină.187 Cafeina poate atenua răspunsul hipotensiv la vasodilatatoare. Asocierea nitroprusiatului de sodiu și a sildenafilului poate produce efecte hipotensive aditive. Studiile au arătat că sildenafilul este eficient în tratamentul hipertensiunii pulmonare și al bolilor pulmonare cronice în îngrijirea critică pediatrică și neonatală.138,188 Utilizarea crescută a acestui medicament, în special la pacienții cardiaci, a necesitat o supraveghere sporită a interacțiunilor potențiale. Contactul dintre moleculele de nitroprusiat de sodiu și eritrocite sau peretele vascular are ca rezultat generarea de oxid nitric. Oxidul de azot stimulează ulterior sistemul de al doilea mesager al guanozinei monofosfat ciclic (cGMP) în mușchiul neted vascular prin activarea guanilciclazei solubile. Procesul molecular de creștere a concentrațiilor intracelulare de cGMP se traduce prin vasodilatație și prin efectul fiziologic rezultat de reducere a tensiunii arteriale. Sildenafilul mărește răspunsul la cGMP prin inhibarea selectivă a fosfodiesterazei de tip 5, enzima care catalizează degradarea cGMP. Prin urmare, sildenafilul poate reacționa în mod similar cu alte medicamente (nitroglicerină, hidralazină) care promovează generarea unei specii de oxid nitric. Cu toate acestea, studiile preliminare pe animale sugerează că administrarea concomitentă de sildenafil cu nitroglicerină nu are ca rezultat un efect de reducere a dozei pentru nitroglicerină. Sildenafilul este metobolizat de către enzimele citocromului P450 3A4, ceea ce determină un potențial semnificativ de interacțiune cu inhibitorii CYP3A4. Concentrațiile de sildenafil au fost crescute cu până la 182% atunci când au fost combinate cu eritromicina. 189 Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților pentru creșterea efectelor hipotensive ale sildenafilului dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP3A4, cum ar fi macrolidele, cimetidina sau antifungicele azolice. Deși mecanismul de acțiune este neclar, administrarea concomitentă de indometacin cu hidralazină poate reduce efectul hipotensiv al hidralazinei. 190
Medicamentele antiaritmice amiodaronă, disopiramidă și chinidină sunt substraturi pentru izoforma CYP3A4 a sistemului enzimatic P450. Nivelurile plasmatice ale acestor antiaritmice pot crește și pot produce efecte adverse atunci când sunt combinate cu inhibitori ai CYP3A4, cum ar fi antibioticele macrolide (claritromicina, eritromicina, azitromicina), antifungicele azolice (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol) și alți inhibitori diverși, cum ar fi ciclosporina, blocantele canalelor de calciu (diltiazem și verapamil) și sucul de grapefruit. În schimb, nivelurile plasmatice scad atunci când terapia este combinată cu medicamente care sunt inductori enzimatici cunoscuți, inclusiv fenobarbital, carbamazepină, fenitoină, oxcarbazepină, primidonă și rifampicină. Medicamentele antiaritmice flecainidă, mexiletină și propafenonă sunt substraturi pentru CYP2D6. Terapia concomitentă cu inhibitori enzimatici ai CYP2D6, inclusiv amiodarona, cimetidina, difenhidramina, fluoxetina, paroxetina, haloperidolul, propafenona și chinidina, ar putea duce la toxicitate.79,80
Ca substrat pentru Pgp, digoxina prezintă un clearance renal și non-renal redus atunci când se adaugă un inhibitor de Pgp la regimul medicamentos. Nivelurile plasmatice ale digoxinei se pot dubla sau cvadrupla, necesitând o monitorizare atentă pentru toxicitatea digoxinei. Inhibitorii Pgp includ amiodarona, claritromicina, ciclosporina, diltiazemul, eritromicina, ketoconazolul, itraconazolul, propafenona, chinidina și verapamilul.79,80
Interacțiunile farmacodinamice cu medicamente care modulează conducerea nodului atrioventricular (AV) pot produce efecte adverse semnificative din punct de vedere clinic, care includ bloc cardiac, bradicardie și alte aritmii. Terapiile concomitente cu agenții antiaritmici, antagoniștii canalelor de calciu și antagoniștii β-adrenergici trebuie monitorizate îndeaproape sau chiar reevaluate. 191 Pacienții cu dezechilibre electrolitice severe pot fi susceptibili la toxicități ale digoxinei. Hipokaliemia, hipomagneziemia și hipercalcemia sunt toate afecțiuni care pot fi induse de medicament. Prin urmare, medicamentele pot interacționa cu digoxina în mod indirect prin alterarea homeostaziei electrolitice. Diureticele de ansă, diureticele tiazidice, amfotericina B, corticosteroizii, laxativele și polistiren sulfonatul de sodiu pot contribui la toxicitatea digoxinei. 70
Antagoniștii canalelor de calciu au fost implicați în mai multe interacțiuni farmacocinetice medicamentoase comune care implică substraturile CYP3A. În plus, inhibitorii CYP3A pot determina interacțiuni semnificative cu antagoniștii canalelor de calciu. Aceste interacțiuni pot duce la scăderea tensiunii arteriale diastolice, la creșterea frecvenței cardiace și la alte efecte secundare legate de vasodilatație.192-196 Inducătorii CYP3A4 sunt implicați în eficacitatea redusă a antagoniștilor de calciu.191 Droperidolul afectează repolarizarea cardiacă, prelungește intervalul QT/QTc și, atunci când este administrat concomitent cu antagoniști ai canalelor de calciu, crește riscul de prelungire a intervalului QT/QTc, torsade de pointes și stop cardiac.197 Administrarea concomitentă de fentanil și nicardipină poate duce la hipotensiune arterială severă.198 Este necesară conștientizarea potențialelor interacțiuni medicamentoase atunci când se administrează antagoniști ai canalelor de calciu.
β-Antagoniștii adrenergici sunt asociați cu o varietate de interacțiuni medicamentoase farmacodinamice și farmacocinetice. Utilizarea concomitentă a unui antagonist β-adrenergic și a verapamilului sau diltiazemului poate avea ca rezultat efecte inotropice negative aditive și poate potența anomaliile de conducere.199,200 Retragerea bruscă a clonidinei atunci când este utilizată concomitent cu un antagonist β-adrenergic poate exagera simptomele hipertensiunii de rebound asociate cu retragerea clonidinei.201-203 Mecanismul probabil al acestei interacțiuni este agonismul α-adrenergic neopus. Utilizarea amiodaronei cu antagoniști β-adrenergici potențează bradicardia, stop sinusal și bloc AV. 198 S-a observat că anestezia cu fentanil în asociere cu antagoniști β-adrenergici și antagoniști ai canalelor de calciu provoacă hipotensiune arterială. 198a
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au fost implicați într-o varietate de interacțiuni medicamentoase. Tulburările electrolitice sunt o sursă majoră de complicații în cazul acestor interacțiuni medicament-medicament. Diureticele care economisesc potasiul (spironolactona) în asociere cu IECA determină creșteri ale nivelului de potasiu seric. 204 Nesiritida, un medicament utilizat adesea pentru tratarea insuficienței cardiace decompensate, poate suprima sistemul renină-angiotensină-aldosteron; prin urmare, este important să se monitorizeze pacienții pentru hipotensiune arterială severă atunci când se administrează concomitent acest medicament cu IECA. 205
Diureticele în buclă induc hipokaliemie și hipomagneziemie și, atunci când sunt administrate concomitent cu droperidol, pot precipita prelungirea QT.197 În plus, furosemidul poate produce toxicitate digitală atunci când este administrat concomitent cu terapia cu digitalice prin același mecanism.141,207 Există un risc crescut de nefrotoxicitate și ototoxicitate atunci când furosemidul și aminoglicozidele sunt administrate concomitent.208
.