Adiponectina
Adiponectina este produsă predominant de țesutul adipos și este o altă adipocitocină specifică adipocitelor. A fost descoperită de diferite grupuri și, din punct de vedere istoric, este denumită și adipoQ, Acrp30, apM1 și GBP28. Adiponectina a fost studiată pe larg de la descoperirea sa în anii 1990 și se consideră că are multiple efecte benefice asupra metabolismului, inclusiv efecte de sensibilizare la insulină, antiinflamatorii și antiapoptotice, în parte nu numai prin activarea proteinei kinaza activată de AMP (AMPK), ci și prin îmbunătățirea metabolismului sfingolipidic. Este prezentă sub formă globulară, sub formă de trimeri (greutate moleculară mică), hexameri (greutate moleculară medie) sau 12-18 multimeri (greutate moleculară mare) în sânge (3-30 mcg ml- 1). Unele studii sugerează că forma cu greutate moleculară mare pare a fi forma biologic activă, deoarece se corelează mai bine cu parametrii metabolici la om. Este unică prin faptul că nivelul său în țesutul adipos și în plasmă scade odată cu creșterea grăsimii corporale. De asemenea, factorii proinflamatori, cum ar fi TNF și IL-6, scad expresia adiponectinei, în timp ce agoniștii PPAR-γ promovează diferențierea adipocitelor și producția și/sau secreția de adiponectină.
Adiponectina îmbunătățește disfuncția metabolică legată de obezitate. Adiponectina scade conținutul de trigliceride hepatice și intramicocelulare prin creșterea oxidării acizilor grași și, astfel, îmbunătățește sensibilitatea la insulină în ficat și în mușchii scheletici. Aceste efecte par să fie mediate în parte prin creșterea activității AMPK. În țesutul adipos, adiponectina crește numărul de adipocite într-un mod paracrin. La șoarecii care urmează o dietă bogată în grăsimi, deficitul de adiponectină exacerbează rezistența la insulină indusă de dietă, în timp ce supraexprimarea adiponectinei la șoarecii ob/ob duce la îmbunătățirea sensibilității la insulină prin creșterea masei țesutului adipos subcutanat. Administrarea adiponectinei scade conținutul de trigliceride hepatice și musculare scheletice și îmbunătățește sensibilitatea la insulină la șoarecii obezi KKAy (șoareci KK care supraexprimă agouti). La om, concentrațiile de adiponectină circulantă, care se corelează puternic cu expresia adiponectinei în adiposul subcutanat abdominal, au fost invers asociate cu IMC și procentul de grăsime corporală. Nivelurile plasmatice de adiponectină sunt puternic corelate cu sensibilitatea la insulină a mușchilor hepatici și scheletici, independent de IMC. Creșterea nivelurilor plasmatice de adiponectină ca răspuns la tratamentul cu pioglitazonă, un agonist PPAR-γ, la pacienții cu diabet de tip 2 se corelează cu reducerea conținutului de grăsime hepatică și îmbunătățirea sensibilității la insulină hepatică și periferică. Nivelurile plasmatice de adiponectină sunt invers asociate cu spectrul de boală hepatică grasă non-alcoolică (steatohepatită < steatoză simplă < histologie hepatică normală), gradele de necroinflamare hepatică și markerii de leziuni hepatice, cum ar fi alanin aminotransferaza ridicată. Adiponectina îmbunătățește, de asemenea, funcția celulelor β. Adiponectina crește secreția de insulină mediată de glucoză și transcrierea insulinei. Nivelurile plasmatice de adiponectină sunt asociate cu funcția celulelor β și cu riscul de apariție a diabetului de tip 2 la om.
Adiponectina are efecte antiinflamatorii care contribuie la efectele sale metabolice benefice. Șoarecii cu deficit de adiponectină au avut o expresie mai mare a TNF în țesutul adipos și concentrații circulante de TNF. În schimb, supraexprimarea adiponectinei la șoarecii ob/ob a scăzut infiltrarea macrofagelor din țesutul adipos și expresia TNF și IL-6. Administrarea de adiponectină a îmbunătățit atât inflamația hepatică alcoolică, cât și cea non-alcoolică. Adiponectina inhibă transformarea celulelor spumoase, producția de TNF stimulată de lipopolizaharidă (LPS) și activarea NFκB mediată de receptorul Toll-like. Aceasta stimulează exprimarea citokinelor antiinflamatorii, cum ar fi IL-10, în macrofage. Adiponectina determină, de asemenea, polarizarea macrofagelor spre tipul antiinflamator sau M2. La om, a fost raportată asocierea negativă a adiponectinei cu diverși markeri ai inflamației. Cu toate acestea, dacă adiponectina are un efect independent de adipozitate este controversat. În plus, adiponectina este crescută în mod paradoxal în bolile inflamatorii cronice clasice, cum ar fi artrita reumatoidă și se consideră că joacă un rol proinflamator care rămâne să fie definit cu precizie.
Adiponectina joacă, de asemenea, un rol cardioprotector. Adiponectina scade expresia moleculelor de adeziune celulară și atașarea monocitelor la endoteliu. Adiponectina inhibă transformarea macrofagelor în celule spumoase prin scăderea expresiei receptorilor scavenger de clasă A și a colesterolului intracelular. Adiponectina contribuie la menținerea funcțiilor endoteliale prin activarea NO sintezei endoteliale, prin prevenirea apoptozei celulelor endoteliale și prin promovarea producției de PGE2. Adiponectina inhibă proliferarea celulelor musculare netede și agregarea și activarea plachetară. Adiponectina inhibă metaloproteinaza tisulară care joacă un rol important în subțierea și fisurarea capacelor fibroase ale plăcii aterosclerotice. Ca urmare, adiponectina contribuie la menținerea stabilității plăcii aterosclerotice. În plus, adiponectina protejează miocardul de leziunile de reperfuzie și previne remodelarea cardiacă patologică ca urmare a supraîncărcării de presiune sau în urma unui infarct miocardic. La om, nivelul plasmatic al adiponectinei a fost asociat cu riscul de CAD și de infarct miocardic după ajustarea IMC, a diabetului și a altor factori de risc. De asemenea, hipoadiponectinemia a fost asociată în mod independent cu leziuni coronariene complexe la pacienții cu boală coronariană. Ca și în bolile inflamatorii clasice, adiponectina este crescută în mod paradoxal în boala cardiovasculară în stadiu terminal sau în insuficiența cardiacă congestivă avansată. Mecanismul (mecanismele) și implicațiile adiponectinei crescute în acest context nu sunt cunoscute.
În rezumat, au fost raportate multiple efecte benefice ale adiponectinei în bolile cardiometabolice. Cu toate acestea, a fost pus la îndoială un rol cauzal al adiponectinei în disfuncția metabolică la om. În plus, nu au fost raportate efectele terapeutice ale administrării adiponectinei la om. Un studiu recent care a utilizat randomizarea mendeliană a susținut rolul cauzal al adiponectinei în rezistența la insulină prin demonstrarea unei asocieri între polimorfismul genei adiponectinei și sensibilitatea la insulină.
.