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BACKGROUND

Síndrome de Down (DS) é uma entidade clínica reconhecida há cerca de 150 anos (1), correlacionada 100 anos depois com a trissomia do cromossomo 21 (2), representa a aneuploidia autossômica humana mais comum e também a causa mais comum de incapacidade intelectual (3).

O alto grau de variabilidade do fenótipo é a marca registrada do quadro clínico da DS, nem todos os pacientes com os mesmos problemas ou condições associadas.

A incidência da síndrome de Down varia de 1 em 650 a 1 em 1000 nascidos vivos dependentes da população (4).

Progresso genético

A base genética da DS é a trissomia do cromossomo 21: a presença no genoma de três cromossomos 21 ao invés de dois, como é normal. O cromossomo 21 é o menor cromossomo humano e contém 200 a 300 genes. A análise do cromossomo revelou 127 genes conhecidos, 98 genes previstos e 59 pseudogenes (5).

Down pacientes com síndrome têm uma dosagem aumentada ou número de cópias de genes no cromossomo 21. Os genes que estão envolvidos são normais e seus produtos genéticos também são normais. A anormalidade genética envolve a produção de quantidades aumentadas de produtos dos genes do cromossomo 21 que foram superexpressos nas células e tecidos de pacientes com DS, mostrando anormalidades fenotípicas (6). Como metade dos pacientes com DS tem um coração normal, este aspecto sugere que os modificadores genéticos interagem com genes sensíveis à dosagem no cromossomo 21 para resultar em cardiopatia congênita (DC) (7).

Trisomia para elementos de DNA funcionais não-codificadores de proteínas poderia estar envolvida em alguns dos fenótipos anormais.

Possibilidades de diagnóstico

Testes pré-natais

Para gravidezes, o alto risco de DS é avaliado pela análise da amostra fetal após vilosidades coriônicas invasivas (BVC) e amniocentese, e pela aplicação de técnicas laboratoriais como a análise citogenética convencional (cariótipo), Fluorescência em Hibridação Situ (FISH), Reação Quantitativa de Fluorescência-Polimerase em Cadeia (QF-PCR), Ensaio de Sonda de Ligação Multiplex (MLPA) e Hibridação Genômica Comparativa (CGH), que são técnicas comuns utilizadas para o diagnóstico pré-natal de DS e cada uma delas apresenta vantagens e desvantagens. Existe também uma técnica não invasiva para a detecção da trissomia do cromossomo 21 pela tecnologia Next Generation Sequencing (NGS), conhecida como Diagnóstico Pré-Natal Não-Invasivo (DPNI). O processo é baseado na análise do rastreamento de DNA fetal livre de células extraídas de amostras de plasma materno.

Testes pós-natais

Cariótipo constantemente convencional do sangue periférico é realizado para confirmar o diagnóstico para todos os pacientes suspeitos pela síndrome de Down.

Citogenética

Síndrome de Down é causada pela trissomia do cromossomo 21. Existem principalmente três formas citogenéticas de DS:

1. A trissomia do cromossomo 21 livre consiste de um cromossomo 21 suplementar em todas as células (8).

2. Trissomia do Mosaico 21 significa que existem duas linhagens celulares, uma com o número normal de cromossomos e outra com um número extra de cromossomos 21 (9). O mecanismo de ocorrência consiste em um erro ou divisão errada após a fertilização durante a divisão celular.

3. Trissomia do Mosaico 21 ocorre apenas em 2-4% dos casos (10). O braço longo do cromossomo 21 é ligado a outro cromossomo, geralmente um acrossomo, principalmente o cromossomo 14 (11).

A volta de 90% da trissomia do cromossomo 21 livre é devida a um erro meiótico materno (13, 14) e apenas uma pequena fração é devida a erros paternais (15).

Trissomia mosaica 21 ocorre pós-zigóticos devido a uma má agregação de homólogos ou um desfasamento da anáfase (16).

Trissomia de translocação rotoniana 21. Existem duas formas de translocação robertsoniana DS: familiar e de novo. No caso da forma familiar, um dos pais é portador de uma translocação e este pode transmitir essa translocação de forma desequilibrada para a criança, enquanto para os casos de novo, os pais têm um cariótipo normal e o cromossomo anormal ocorre como um evento espontâneo na meiose materna I a partir de uma translocação cromatídea (17).

4. Outras formas de trissomia 21

a) Um rearranjo terminal do cromossomo 21 em torno da região telomérica (18), tendo o cromossomo final dois centrômeros e satélites em ambas as extremidades.

b) Como componente de uma dupla aneuploidia (por exemplo, 48,XYY,+21 ou 46,X,+21) (19,20).

Molecular aspects

Para entender DS é crucial conhecer o conteúdo genômico do cromossomo 21 e entender como a expressão destes genes é alterada pelo cromossomo 21 suplementar. Muitos estudos foram realizados para identificar uma correlação entre genótipo e fenótipo em DS.

A duplicação de uma região específica do cromossomo 21 poderia ser responsável pelas principais características da DS. Foi sugerida uma região crítica (21), a saber, Down Syndrome Critical Region (DSCR), que foi definida com um limite proximal entre os marcadores D21S17 (35 892 kb) e D21S55 (38 012 kb) e um limite distal em MX1 (41 720 kb) (22). Estudos moleculares de indivíduos raros com CHD e duplicações parciais do cromossomo 21 estabeleceram o gene candidato DSCAM, que foi expresso no coração durante o desenvolvimento cardíaco (23). Usando a técnica de hibridização genômica comparativa de array para analizar pacientes com anomalias do cromossomo 21, trissomia parcial do cromossomo 21 e monossomia parcial do cromossomo 21, os resultados sugeriram que havia mais regiões responsáveis por todos os aspectos do fenótipo da síndrome de Down (24). O mapeamento dos fenótipos para regiões específicas do cromossomo 21 permite identificar quais genes (ou pequenas regiões) contribuem para as características fenotípicas da DS, e assim entender a patogênese da DS (24).

A pesquisa básica sobre DS está agora acelerando rapidamente, utilizando novas tecnologias genômicas. Mais estudos adicionais são necessários para reduzir as regiões candidatas a certos fenótipos.

Conselho genético na síndrome de Down

A investigação citogenética de todos os indivíduos suspeitos de DS é muito importante para estabelecer um diagnóstico preciso e é obrigatória na determinação do risco de recorrência da síndrome nas gerações futuras.

Trissomia 21 livre ocorre tipicamente como um evento esporádico e as recorrências são raras. Quando há recidiva, as hipóteses são: mosaicismo gonadal, predisposição dos pais à não-disjunção, efeito de fatores endógenos e exposições ambientais e também o acaso (8).

Trissomia mosaica 21. Dois mecanismos diferentes foram descritos para a formação do mosaicismo: um é um erro mitótico em um zigoto normal, euploide, resultando em um embrião mosaico com 46/47,+21 cariótipo, sendo a linha celular 45,-21 não viável, e o outro é uma não-disjunção na gametogênese parental seguida por uma má segregação pós-zigótica precoce do cromossomo 21 (“tri – somy rescue”). Uma proporção significativa dos pais em mosaico foi concebida como trissomia (25, 26).

Trissomia de translocação rotineiramente 21

A sempre é recomendada uma análise cariotípica de ambos os pais se um caso com DS for devido a uma translocação. As translocações robertsonianas implicam riscos reprodutivos que dependem dos cromossomas envolvidos e do sexo do portador da família. Se nenhum dos pais carrega uma translocação robertsoniana, o risco de recorrência da DS é baixo, semelhante ao da trissomia do cromossomo 21 livre. A idade materna avançada foi estabelecida como sendo um fator de risco associado à DS (27).

Rastreamento no primeiro trimestre de gravidez por uma combinação de ecografia fetal (translucência nucal) e rastreamento bioquímico sérico materno pré-natal (gonadotrofina coriônica livreβ-humana e proteína A plasmática associada à gravidez) pode identificar cerca de 90% dos fetos com trissomia do cromossomo 21 e outras aneuploidias importantes para uma taxa de falso-positivo de 5% (28).

Avaliação da translucência nucal fetal (TN) combinada com o rastreamento de diáseseses congênitas pode predizer muitos defeitos cardíacos maiores no primeiro trimestre (29).

Doenças cardíacas congênitas e síndrome de Down

Informações gerais

O primeiro relato sobre associação entre SD e malformação cardíaca foi em 1894 (30) e a primeira correlação entre defeitos do septo atrioventricular (DSVA) e DS foi sugerida quase 25 anos depois (31).

Sobre a metade dos pacientes com DS tem DC (32,33), uma das principais causas de morbidade e mortalidade (34), e o espectro do padrão de DC varia muito, abrangendo qualquer anormalidade estrutural no coração e grandes vasos. Os defeitos do septo atrioventricular são os defeitos mais comuns encontrados. Cerca da metade dos AVSDs ocorre em pacientes com DS (35). Embora a trissomia do cromossomo 21 seja um fator de risco para DC, ela não é um requisito suficiente (cerca de 40-60% das pessoas com trissomia do cromossomo 21 não têm DC), por isso é importante identificar genes de suscetibilidade.

Embriologia

Actrioventricular septal defects representam um espectro de malformações cardíacas incluindo três subtipos: AVSD incompleto, AVSD transitório e AVSD completo (36, 37). AVSDs incompletos são caracterizados pela presença de anéis mitrais e tricúspides distintos, ou orifícios valvares esquerdo e direito. Nos AVSDs de transição, a fusão dos folhetos de ponte anterior e posterior resulta em um único anel valvar. AVSDs completos são caracterizados pela presença de um único orifício valvar AV comum (36, 37). AVSDs completos também podem ser classificados de acordo com o sistema de classificação Rastelli, que é baseado na morfologia, grau de ponte e fixação das cordas do folheto superior (38).

Estes defeitos surgem do desenvolvimento anormal das almofadas endocárdicas, dando origem a AVSD parcial, intermediário ou completo. A formação septal inicia-se no final da quarta semana de vida fetal, quando as almofadas atrioventriculares endocárdicas aparecem nas margens superior e inferior do canal atrioventricular. Além disso, as duas almofadas atrioventriculares laterais aparecem nas bordas direita e esquerda do canal. É um defeito na fusão dos coxins superior e inferior que resulta em um canal atrioventricular persistente e, portanto, um AVSD (39).

A compreensão dos genes responsáveis pelas etapas distintas da morfogênese cardíaca é necessária para ajudar a definir melhor todos esses aspectos do quadro embriológico.

Epidemiologia

Existem diferenças importantes entre as regiões geográficas. Nos países da Europa Ocidental e nos EUA, a principal anomalia cardíaca, seguida da comunicação interventricular (CIV) (32%), da comunicação interatrial secundária (10%), da tetralogia de Fallot (6%) e do canal arterial patenteado isolado (PDA) (4%) (32, 40), foi o defeito da almofada endocárdica (43%). Na Ásia, a CIV isolada tem sido relatada como o defeito cardíaco mais comum (40%) (41, 42). Um estudo da Coréia mostrou que a comunicação interatrial foi o defeito mais comum, representando 30,5% da DS, seguido da comunicação interventricular (19,3%), do canal arterial patente (17,5%) e da comunicação interatrial atrioventricular (9,4%) (43). A CIA do tipo secundum foi a lesão cardíaca mais comum da América Latina (44,45). Na Líbia, a lesão cardíaca isolada mais comum foi a comunicação interatrial (CIA), encontrada em 23% dos pacientes (46).

Genetics

A ocorrência da CIC ou do tipo de defeito tem pouca correlação com a própria anomalia do cromossomo 21. Três cópias do cromossomo 21 aumentam o risco de DC, mas a trissomia do cromossomo 21 em si não é suficiente para causar a DC. A variação genética additio nal e/ou fatores ambientais podem contribuir para o risco de CHD (47). Também foram identificados genes candidatos não cromossômicos 21 para suscetibilidade a várias CHD e AVSD em particular (não relacionados à DS) (48). Defeitos do septo atrioventricular e o gene CRELD1 foram associados no contexto da DS, mutações neste gene contribuindo para a patogênese do AVSD (49). Defeitos do septo atrioventricular (AVSDs) ocorrem como defeitos clínicos de várias síndromes diferentes, defeitos autossômicos dominantes e malformações esporádicas (50). Também foram encontradas mutações do gene GATA4 em famílias com malformações cardíacas que incluíam AVSD (51).

Outro estudo entre indivíduos com DS e AVSD completo identificou variantes potencialmente prejudiciais em seis genes: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (já conhecido), FBLN, FRZB, GATA5 envolvidos na via VGFA (52).

Os próximos estudos de desenvolvimento e as novas tecnologias identificarão o modo exato de ação, estabelecendo a ligação entre a variabilidade genômica e a variabilidade fenotípica

Acreditativos: O autor gostaria de agradecer à equipa do Departamento de Genética da Alessandrescu-Rusescu INSMC Bucareste pelo seu apoio contínuo como assistência laboratorial de citogenética e pelo fornecimento de imagens de cariogramas.

Conflitos de interesse: nenhum declarado