Commensal Microflora and Pathways to Activation of NK Cells in the Healthy Intestine
Drobnoustroje komensalne, które kolonizują zarówno jelito cienkie jak i grube, są krytyczne dla prawidłowej funkcji jelit (Artis, 2008; Guarner i Malagelada, 2003). Jednakże, ogromne obciążenie mikrobami komensalnymi stanowi również znaczne wyzwanie stymulacyjne dla wrodzonego układu odpornościowego, co może mieć wpływ na funkcję komórek NK w jelicie. Bakterie komensalne mogą potencjalnie aktywować iNK jako efekt uboczny aktywacji TLR na komórkach nabłonka jelitowego lub poprzez dojrzewanie jelitowych komórek dendrytycznych, które pobierają próbki mikrobów luminalnych poprzez rozszerzanie procesów komórkowych poprzez połączenia między komórkami nabłonka.
Komórki nabłonka jelitowego wykazują ekspresję receptorów Toll-podobnych (TLR), które mogą być aktywowane przez wzorce molekularne pochodzące od związanych z nimi bakterii komensalnych, przekazując sygnały skutkujące aktywacją komórek nabłonka (Rakoff-Nahoum i in., 2004). Pośredniczona przez TLR aktywacja komórek nabłonka jelitowego prowadzi do produkcji chemokin, w tym IP-10, które mogą promować migrację komórek NK CXCR3+ w kierunku nabłonka (Lan i in., 2005). IL-15 jest również produkowana przez komórki nabłonka jelitowego po interakcji z ligandami TLR (Zhou i in., 2007).
Zróżnicowane podzbiory komórek dendrytycznych rezydują w blaszce właściwej jelita u ludzi, które po dojrzeniu wytwarzają czynniki o potencjale aktywacji komórek NK, w tym IL-12. (Bell i in., 2001; Hart i in., 2004, 2005). W kilku badaniach modelowano wpływ stymulacji ludzkich komórek NK krwi obwodowej w odpowiedzi na bakterie komensalne. Lactobacillus, które są obecne w normalnej mikroflorze autochtonicznej jelita cienkiego i grubego, mogą przenosić się przez nabłonek jelitowy, ale nie są zwykle związane z patologią choroby. Lactobacillus są silnymi czynnikami indukującymi produkcję IL-12 przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, przy czym w wielkości tych odpowiedzi widoczne jest zróżnicowanie szczepów (Hessle i in., 1999). Lactobacillus paracasei jest silniejszy w indukcji IL-12 niż L. rhamnosus i L. plantarum. Dojrzewanie ludzkich i mysich komórek dendrytycznych w obecności szczepów Lactobacillus zwiększa ich zdolność do indukowania odpowiedzi typu regulatorowego Th-1 i T (Fink i in., 2007a,b). L. acidophilus indukuje silną aktywację komórek NK z udziałem DC, indukując ekspresję CD69, CD25, HLA-DR i NKp44 oraz produkcję IFN-γ w autologicznych komórkach NK krwi obwodowej. Co ciekawe, inne szczepy Lactobacillus i komensalne są mniej silnymi induktorami aktywacji komórek NK i obniżają indukowaną przez L. acidophilus produkcję IFN-γ (Fink et al., 2007a,b). Wiadomo, że produkcja IL-10 w odpowiedzi na ligandy TLR, w tym LPS E. coli, stanowi przeciwwagę dla zależnej od IL-12 aktywacji komórek NK (Goodier i Londei, 2000). Zmienność szczepu w indukcji IL-10 przez patogeny komensalne może odpowiadać za ten efekt regulujący i stanowić mechanizm ograniczający jawne odpowiedzi komórek NK na patogeny komensalne (Hessle i in., 2000).
Dipeptyd muramylowy, pochodzący od bakterii gram ujemnych i gram dodatnich wzór molekularny związany z patogenami (PAMP), jest rozpoznawany przez jądrową domenę oligomeryzacji 2 (Nod2), która ulega ekspresji w komórkach nabłonka jelitowego i dla której mRNA znajduje się zarówno w komórkach dendrytycznych, jak i monocytach (Athie-Morales i in., 2008). Komórki NK krwi oraz linie komórkowe NK wykazujące ekspresję nod2 mogą być aktywowane dipeptydem muramylu w obecności interferonu alfa w celu indukcji ekspresji CD69 oraz w połączeniu z IL-12 w celu produkcji IFN-γ (Athie-Morales i wsp, 2008).
PAMP, w tym zymosan, LPS i resiquimod indukują produkcję IL-23 z ludzkich monocytów, która z kolei aktywuje IL-22 i inne cząsteczki związane ze wzrostem nabłonka z komórek NKp44+NK-22 migdałków (Cella i wsp., 2009). Podobne funkcje w jelicie mogą integrować zdolności ochronne bakterii komensalnych oraz regenerację i naprawę w nabłonku jelitowym. IL-23 stymuluje migdałkowe komórki NKp44+ NK-22, a także indukuje produkcję IL-10 przez linie komórek nabłonkowych, wskazując na kolejny mechanizm ograniczania jawnej aktywacji odpowiedzi zapalnej przez komensalne lub patogenne mikroby (Cella i wsp., 2009). U myszy laboratoryjnych pozbawionych zarodków, częstotliwość występowania komórek NK1.1int NKp46+ RORγt hi w blaszce właściwej jelita jest zmniejszona, a konstytutywna lub indukowana IL-23 ekspresja mRNA i białka IL-22 przez te komórki jest praktycznie zniesiona (Sanos i in., 2009; Satoh-Takayama i in., 2008). Konstytutywne IL-22 mRNA jest również zniesione w komórkach NK1.1int NKp46+CD127+ pochodzących od myszy z niedoborem RORγt, co wskazuje, że komensalne mikroby rzeczywiście przyczyniają się do szlaków regeneracyjnych poprzez mechanizm zależny od komórek NKp46+RORγt+ (Satoh-Takayama i in., 2008). Jelitowe komórki NK, w szczególności te zlokalizowane w lamina propria jelita cienkiego i grubego, mogą zatem stanowić krytyczne ogniwo pomiędzy wrodzonym rozpoznawaniem patogenów komensalnych a rutynowym utrzymaniem nabłonka jelitowego.
Uwolnienie wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMPs), w tym pola 1 grupy wysokiej ruchliwości, siarczanu heparyny i hialuronianu, ze zranionego lub zmienionego zapalnie nabłonka jelitowego i związanej z nim macierzy pozakomórkowej podczas odpowiedzi leczniczej na zakażenie lub uraz fizyczny może również wpływać na aktywację i różnicowanie jelitowych podzbiorów komórek NK i zasługuje na dalsze badania (Lotze i in., 2007).