Samenvatting en Commentaar
Eerdere studies die diagnostische interviews gebruikten om de levensgeschiedenis van depressie bij diabetici te achterhalen, gaven aan dat de eerste episodes van ernstige depressie typisch voorafgingen aan de diagnose van type 2 diabetes. Een 13-jarige follow-up van deelnemers aan de Epidemiologic Catchment Area (ECA) door Eaton e.a. leverde het eerste longitudinale bewijs dat depressie een risicofactor voor de ontwikkeling van diabetes zou kunnen zijn. De ECA, een baanbrekende studie in de psychiatrische epidemiologie, documenteerde de prevalentie van belangrijke psychiatrische stoornissen in de Verenigde Staten. De belangrijkste bevindingen werden samengevat in Psychiatric Disorders in America door Robins en Regier.7
Een gestructureerd interview, het Diagnostic Interview Schedule (DIS), werd ontwikkeld voor de ECA-studie. Het stelde getrainde lekeninterviewers in staat om de symptomen te beoordelen die werden gebruikt om psychiatrische stoornissen zoals depressie te diagnosticeren volgens de officiële criteria van de American Psychiatric Association. De DIS bepaalt of de proefpersoon ooit heeft voldaan aan de criteria voor elke stoornis en, zo ja, wanneer de meest recente episode zich heeft voorgedaan. De proefpersonen in de analyses van Eaton e.a. werden geclassificeerd op basis van de vraag of zij ooit een depressieve episode hadden gehad vóór hun ECA-interview, ongeacht of zij depressief waren op het moment van het interview.
Het gebruik van de levenslange diagnose van depressie als voorspeller van diabetes maakte het vooral belangrijk om rekening te houden met de leeftijd bij inschrijving. Oudere proefpersonen hadden meer tijd gehad om depressie, diabetes, of beide te ontwikkelen in vergelijking met jongere proefpersonen. Personen die al diabetes hadden toen zij zich voor de Europese Rekenkamer aanmeldden, werden echter van de analyse uitgesloten. De leeftijd bij inschrijving beïnvloedde dus zowel de opname in de steekproef als de waarschijnlijkheid dat de deelnemers ooit depressief waren geweest.
Baltimore, Md., was een van de verschillende ECA-locaties; er werden 3.481 volwassenen (> 18 jaar oud) ingeschreven. Geselecteerde items van de gezondheidsenquête van het National Center for Health Statistics (HIS) werden gebruikt om te bepalen of elke proefpersoon diabetes had of daarvoor werd behandeld. Proefpersonen die een van deze items bevestigden, werden van de analyse uitgesloten.
De follow-upgegevens werden verzameld van 1993 tot 1996. Tegen die tijd waren 847 leden van het Baltimore-cohort overleden, volgens een National Death Index-onderzoek. In totaal werden 1.897 (∼ 72%) van de 2.652 overlevenden ondervraagd, van wie 1.715 in 1981 diabetes hadden ontkend. De auteurs erkenden dat een aantal van hen op dat ogenblik misschien ongediagnosticeerde diabetes hadden, maar aangezien het studieprotocol geen medisch onderzoek omvatte, was het onmogelijk om ongediagnosticeerde gevallen te identificeren. Het follow-up-interview omvatte een meer gedetailleerde reeks vragen over diabetes en de behandeling daarvan dan in 1981 werd gebruikt. Als de personen die in de tussentijd alleen zwangerschapsdiabetes hadden, buiten beschouwing worden gelaten, werden 89 nieuwe gevallen van diabetes vastgesteld onder de 1715 personen die in 1981 risico hadden kunnen lopen. Dit vertegenwoordigt een cumulatieve incidentie van ongeveer 5%.Net als bij de eerste beoordeling kan een onbekend aantal niet-gediagnosticeerde gevallen zijn gemist door het follow-up interview.
Zesenzeventig van de proefpersonen die volledige diabetesgegevens hadden bij de follow-up, hadden in 1981 voldaan aan de levenslange grote depressie. Zes (8%) rapporteerden diabetes bij de follow-up, vergeleken met 80 (5%) van de 1.604 personen die nooit depressief waren geweest vanaf 1981. Dit vertegenwoordigt een relatief risico (RR) van 1,6 (95% CI,0,7-3,5). Het univariate verband was dus in de voorspelde richting, maar het was niet statistisch significant. Zware depressie was ook geen significante voorspeller van diabetes in een logistisch regressiemodel, ondanks de odds ratio (OR) van 2,2. Dit model toonde aan dat leeftijd een significante risicofactor was, met OR’s van 3,2 en 4,2 voor respectievelijk de 45- tot 64-jarigen en de ≥65-jarigen, vergeleken met die tussen 18 en 29 jaar oud. Body mass index (BMI) was ook significant (OR = 1,1), maar geslacht en ras waren dat niet. Verschillende andere vormen van depressie werden onderzocht als potentiële voorspellers, evenals verschillende angststoornissen en alcoholverslaving, maar geen enkele was significant.
In het rapport werd geconcludeerd dat depressie de ontwikkeling van diabetes voorspelt. De resultaten ondersteunden deze conclusie echter niet. Er had een significant effect van depressie kunnen worden gevonden als er meer nieuwe gevallen van diabetes in het model waren opgenomen, en er dus meer statistische power was geweest om een effect vast te stellen, maar er waren slechts 86 nieuwe gevallen. Het effect was statistisch niet significant en daarom leverde de studie geen overtuigend bewijs op dat het bestaat in de populatie waaruit de steekproef werd getrokken. Niettemin waren de bevindingen zeker intrigerend, en ze inspireerden andere onderzoekers om te zoeken naar bewijs dat depressie een onafhankelijke risicofactor is voor diabetes.
Sinds de publicatie van dit provocerende rapport hebben verschillende andere studies bewijs opgeleverd dat depressie het risico op het ontwikkelen van diabetes zou kunnen verhogen. Kawakami et al.8 voerden een 8-jarig prospectief onderzoek uit onder 2764 mannelijke werknemers van een Japans bedrijf. Proefpersonen die bij het begin van het onderzoek diabetes hadden, werden van de analyse uitgesloten, volgens de medische dossiers van het bedrijf en interviews door onderzoeksverpleegkundigen. De Zung-Depressie Schaal werd gebruikt om de ernst van de depressieve symptomen te meten. Dit verschilt nogal van de aanpak van Eaton e.a., in die zin dat de Zung een zelfrapportagevragenlijst is en geen gestructureerd interview, en dat een hoge Zung-score niet noodzakelijk betekent dat de proefpersoon voldoet aan de criteria voor een ernstige depressie. Bovendien beoordelen vragenlijsten zoals de Zung de huidige symptomen van depressie in plaats van de levensgeschiedenis van het individu met een ernstige depressieve stoornis.
Nieuwe gevallen van diabetes werden ontdekt bij een jaarlijks medisch onderzoek dat een nuchtere glucosetest omvatte. Tijdens de follow-up van 8 jaar ontwikkelden 43 deelnemers diabetes type 2. Matige of ernstige depressie (Zung score ≥ 48 was een significante univariate voorspeller van diabetes (hazard ratio = 2,3;95% CI, 1,1-5,1). Het effect van milde depressie was daarentegen niet significant. In een Cox proportionele hazards regressie analyse bleef matige tot ernstige depressie een onafhankelijke voorspeller van de tijd tot het begin van diabetes (HR = 2,3) na correctie voor leeftijd, BMI, roken, alcoholconsumptie, lichamelijke activiteit, medische comorbiditeit, en familiegeschiedenis van diabetes. De 17 nieuwe gevallen die in de eerste 4 jaar van de follow-up werden ontdekt, werden in een secundaire analyse buiten beschouwing gelaten om de mogelijkheid te onderzoeken dat zij bij de eerste beoordeling ongediagnosticeerde diabetes hadden gehad.Het voor covariaten gecorrigeerde effect van depressie (HR = 2,8) was in deze analyse nog sterker dan in het primaire model.
Carnethon e.a.,9 gebruikten in een andere studie gegevens van de First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) en de National Health and Nutrition Examination Epidemiologic Follow-Up Survey (NHEFS) om vast te stellen of het effect van depressie op het ontstaan van type 2-diabetes wordt bemiddeld door gevestigde risicofactoren voor diabetes. Hun steekproef omvatte 2.858 mannen en 3.332 vrouwen. Diabetes werd gedocumenteerd door medische dossiers en/of zelfrapportage, en huidige depressie werd gemeten door de vier-item Depressiesubschaal van de General Well-Being Survey. Over een gemiddelde van > 15 jaar van follow-up, ontwikkelde 6% van de deelnemers type 2 diabetes. De incidentie van diabetes was hoger onder degenen met een hoge depressiescore (7,3/1.000 persoonsjaren) dan onder degenen met een gemiddelde of lage score (3,4/1.000 persoonsjaren en 3,6/1.000 persoonsjaren, respectievelijk). Het verband tussen depressie en diabetes was significant bij personen met minder dan een middelbare schoolopleiding, maar niet bij hoger opgeleide respondenten. Het risico op het ontwikkelen van diabetes was ongeveer drie keer hoger onder depressieve dan onder depressieve personen in de lager opgeleide subgroep. In het gehele cohort nam het voor covariaten gecorrigeerde risico op het ontwikkelen van diabetes toe met 4% per standaarddeviatiestijging van de depressie. Ongeveer 31% van de associatie werd verklaard door verschillen in BMI en 6% door gedragingen zoals roken, alcoholgebruik en lichamelijke inactiviteit.
Arroyo et al.10 analyseerden gegevens van een 4-jarige follow-up van 72.178 vrouwelijke deelnemers aan de Nurses Health Study. Zij hadden geen meting van depressie op zich, maar wel de vijf-item Mental Health Index (MHI-5) van de Short-Form 36 vragenlijst voor levenskwaliteit. Lage scores op de MHI-5 wijzen op hoge huidige niveaus van depressie, angst, en/of nauw verwante vormen van distress. In het kader van deze studie werden personen met een MHI-5-score ≥ 2 bij de eerste evaluatie geclassificeerd als personen met depressieve symptomen. Diabetes werd beoordeeld aan de hand van een gedetailleerde tweejaarlijkse vragenlijst over recente symptomen, diagnostische tests en behandelingen voor diabetes.
Tijdens de follow-up periode werden 973 nieuwe gevallen van diabetes type 2 gerapporteerd. Logistische regressie werd gebruikt om te corrigeren voor leeftijd, roken, BMI, lichamelijke inactiviteit, alcoholgebruik, menopauzale status, ouderlijke geschiedenis van diabetes, en andere factoren. Het RR van het ontwikkelen van diabetes voor personen met depressieve symptomen in het volledig aangepaste model was 1,2 (95% CI,1,0-1,5, P = 0,05). De interpretatie van dit resultaat hangt tot op zekere hoogte af van de vraag of men factoren als BMI en lichamelijke activiteit als confounders of als mediatoren van het effect van depressie op diabetes beschouwt. Het effect was sterker wanneer alleen werd gecorrigeerd voor leeftijd en BMI (RR = 1,4; 95% CI, 1,1-1,7, P = 0,003) en nog sterker wanneer alleen werd gecorrigeerd voor leeftijd (RR = 1,6; 95% CI, 1,3-1,9, P <0,0001).
Ten slotte gebruikten Golden et al.11 gebruikten gegevens van 11.615 mannen en vrouwen in de Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) studie om de effecten van “vitale uitputting” op de ontwikkeling van type 2 diabetes te analyseren. De symptomen van vitale uitputting overlappen met die van depressie en omvatten symptomen zoals vermoeidheid, hopeloosheid, verlies van libido, prikkelbaarheid, huilen en neerslachtigheid. Ze werden gemeten met de Vitale Uitputtingsschaal van Appel, en diabetes werd gedocumenteerd door medische onderzoeken die om de 3 jaar werden uitgevoerd tijdens een follow-up van 6 jaar.
Kortom, deze studies leveren convergerend bewijs dat depressie een risicofactor is voor de ontwikkeling van type 2 diabetes. De instrumenten die werden gebruikt om depressie te meten verschilden van studie tot studie, en de studie van Eatonet al. was de enige die de effecten van een depressieve stoornis bestudeerde in plaats van depressieve symptomen die werden gemeten met een zelfrapportagevragenlijst. Ook de methode waarmee diabetes werd beoordeeld, verschilde tussen de studies. Er is nog steeds behoefte aan een prospectieve studie waarin depressie, diabetes, en mogelijke confounders en mediatoren van de relatie tussen beide met een vergelijkbare nauwkeurigheid in een groot cohort worden geëvalueerd. Niettemin leveren de bestaande studies redelijk overtuigend bewijs dat depressie het risico op het ontwikkelen van type 2 diabetes verhoogt en doen zij de vraag rijzen of behandeling van depressie het ontstaan ervan zou kunnen vertragen of voorkomen.