PMC

背景

ダウン症（DS）は約150年前から認識されている臨床的存在で（1）、100年後に21トリソミーと相関し（2）、ヒトで最も多い常染色体異数性と知的障害の最も多い原因となっています（3）。

表現型の高い多様性がDSの臨床像の特徴で、すべての患者が同じ問題や関連症状を持つわけではありません。

ダウン症の発生率は、人口によって650人から1000人に1人の範囲です（4）。 21番染色体は人間の染色体の中で最も小さく、200から300の遺伝子が含まれています。 この染色体を分析した結果、127の既知の遺伝子、98の予測遺伝子、59の偽遺伝子が明らかになりました(5)。

ダウン症患者は、21番染色体上の遺伝子の投与量またはコピー数が増加していることが分かっています。 関与している遺伝子は正常で、その遺伝子産物も正常です。 遺伝子異常では、21番染色体上の遺伝子の産物が増加し、DS患者の細胞や組織で過剰に発現し、表現型異常を示している(6)。 DS患者の半数は心臓が正常であるため、この点から遺伝的修飾因子が21番染色体上の用量感受性遺伝子と相互作用して先天性心疾患（CHD）をもたらすと考えられる（7）。

機能的非蛋白コードDNA要素のトリソミーは異常表現型の一部に関与している可能性がある。

診断の可能性

出生前検査

妊娠の場合、侵襲的絨毛サンプリング（CVS）と羊水穿刺後の胎児サンプルの分析、および従来の細胞遺伝学分析（核型）などの実験技術を適用してDSの高いリスクを評価する。 蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、定量蛍光ポリメラーゼ連鎖反応（QF-PCR）、多重ライゲーションプローブ法（MLPA）、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）は、DSの出生前診断によく用いられる技術で、それぞれに長所と短所がある。 また、非侵襲的出生前診断（NIPD）として知られる、次世代シーケンス（NGS）技術によるトリソミー21の非侵襲的検出技術もあります。

出生後検査

末梢血から従来の核型を採取し、ダウン症が疑われるすべての患者の診断を確認する。

細胞遺伝学

ダウン症は、21番染色体のトリソミーによって起こる。 ダウン症には主に3つの細胞遺伝学的形態があります：

1. フリー型トリソミーは、すべての細胞に21番染色体が補足されているものです(8)。

2. モザイク型トリソミーは、正常な数の染色体をもつ細胞系列と、21番染色体が余分にある細胞系列とが存在することを意味します(9)。

3.ロバートソニアン転座 21番トリソミーは、2～4％の確率で発生します(10)。 21番染色体の長腕が他の染色体、一般には先体、主に14番染色体に付着する(11)。

遊離トリソミーの約90%は母方の減数分裂エラーによるもので(13, 14)、父方のエラーによるものはごく僅かである(15)。

モザイク型トリソミーは、相同遺伝子の誤会合やアナフェースの遅れにより、接合後に発生する(16)。 ロバートソン転座型トリソミーには、家族性とde novoの2つの形態がある。 家族性の場合は、親が転座のキャリアであるため、その転座がアンバランスな形で子供に伝わりますが、de novoの場合は、親の核型は正常で、異常染色体は母親の減数第一分裂で染色体転座から自然発生します（17）

4. 21番トリソミーの他の形態

a) 21番染色体のテロメア領域周辺での末端再配列（18）、最終染色体は2つのセントロメアと両端のサテライトを持つ

b) 2倍体（例えば、48，XYY，+21または46，X，+21）の構成要素として（19、20）。

分子的側面

DSを理解するためには、21番染色体のゲノム内容を知り、21番染色体の補足によってこれらの遺伝子の発現がどのように変化するかを理解することが重要である。 DSにおける遺伝子型と表現型の相関を明らかにするために多くの研究が行われた。

21番染色体の特定領域の重複がDSの主な特徴の原因である可能性がある。 DSCRはD21S17（35 892 kb）とD21S55（38 012 kb）の近接境界とMX1（41 720 kb）の遠位境界で定義されている(22)。 CHDと21番染色体の部分重複を持つ稀な個体の分子生物学的研究により、候補遺伝子DSCAMが確立され、心臓の発生過程で心臓に発現していることが判明した(23)。 アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション法を用いて、21番染色体の異常、21番部分トリソミー、21番部分モノソミーの患者を解析した結果、ダウン症候群の表現型のすべての側面に関与する領域がより多く存在することが示唆された(24)。 21番染色体の特定の領域に表現型をマッピングすることで、どの遺伝子（あるいは小さな領域）がダウン症の表現型の特徴に寄与しているかを特定し、ダウン症の病態を理解することができる（24）＜8887＞＜9170＞現在、新しいゲノム技術を駆使して、DSの基礎研究が急速に加速している。

ダウン症の遺伝カウンセリング

DSが疑われるすべての人の細胞遺伝学的調査は、正確な診断を確立するために非常に重要であり、将来の世代における症候群の再発リスクを決定するために必須である。 再発がある場合、生殖腺モザイク、非分裂に対する親の素因、内因性因子や環境暴露の影響、また偶然性などが仮説として挙げられる(8)

Mosaic trisomy 21. モザイクの形成には2つの異なったメカニズムがある。1つは正常な2倍体接合体の分裂エラーで、46/47,+21の核型を持つモザイク胚を生じ、45,-21細胞株は生存不可能である。もう1つは、親の配偶子形成における非分裂と、その後の接合後初期の21番染色体の誤会合（「トリ-ソミー救済」）である。 モザイクの両親のかなりの割合がトリソミーとして受胎しています(25, 26)。

Robertsonian translocation trisomy 21

DSが転座による場合は、必ず両親の核型を分析することが推奨されています。 ロバートソン型転座は、染色体の種類や保因者の性別によって、生殖に関するリスクを伴います。 両親ともにロバートソン転座を持たない場合、DSの再発リスクは低く、遊離型トリソミー21の場合とほぼ同じです。

胎児エコー検査（核透光性）と生化学的血清母体出生前スクリーニング（遊離β-ヒト絨毛性ゴナドトロフィンおよび妊娠関連血漿蛋白A）の組み合わせによる妊娠第1期のスクリーニングでは、21トリソミーおよびその他の主要な異数性を持つ胎児の約90％を識別することができ、偽陽性率は5％と言われている(28)。

先天性心疾患のスクリーニングと組み合わせた胎児の核透明度（NT）の評価は、第一期における多くの主要な心臓欠陥を予測することができる（29）。

先天性心疾患とダウン症

一般情報

先天性心疾患と心奇形の関連についての最初の報告は1894年であり（30）、約25年後に房室中隔欠損症（AVSD）とDSとの最初の相関が示唆されている（31）。

DS患者の約半数はCHD（32、33）を有し、罹患率と死亡率の主要原因の一つである（34）。CHDのパターンは多岐にわたり、心臓と大血管のあらゆる構造的異常が含まれる。 房室中隔欠損症は最も一般的に見られる欠損症である。 房室中隔欠損症の約半数は、DSの患者に発生する(35)。 トリソミー21はCHDの危険因子であるが、十分な要件ではない（トリソミー21の人の約40～60％はCHDではない）ため、感受性遺伝子を特定することが重要である。

発生学

三室中隔欠損は、不完全AVSD、移行AVSD、完全AVSDという三つの亜型を含む心奇形のスペクトルを示す（36, 37）。 不完全房室形成不全は，僧帽弁輪と三尖弁輪，あるいは左右の弁口が明瞭であることが特徴である。 移行型房室形成不全では、前部と後部の橋渡し葉が融合し、1つの弁輪が形成される。 完全房室形成不全は単一の共通した房室弁開口部の存在によって特徴づけられる(36, 37)。 完全房室形成不全はまた、上尖弁の形態、橋絡の程度および索状付着に基づくRastelli分類システムに従って分類されることもある(38)。

これらの欠陥は心内膜クッションの異常発達から生じ、部分、中間または完全房室形成不全を生じさせる。 中隔形成は胎児期の第4週末に始まり、房室内クッションが房室管の上端と下端に出現する。 さらに、2つの外側房室クッションが、房室管の左右の縁に出現する。 心室形成の各段階の責任遺伝子を理解することが必要であり、このような発生学的な枠組みをよりよく定義するのに役立つと考えられる。 西ヨーロッパ諸国および米国では，AVSD/AV管欠損をもたらす心内膜クッション欠損（43％）が主な心臓異常であり，次いで心室中隔欠損（VSD）（32％），二次心房中隔欠損（10％），ファロー四徴症（6％），孤立動脈管開存（4％）（32，40）である。 アジアでは、孤立性VSDが最も多い心疾患（40％）であると報告されている（41、42）。 韓国のある研究では、心房中隔欠損がDSの30.5％を占める最も一般的な欠損であり、次いで心室中隔欠損（19.3％）、動脈管開存症（17.5％）、房室中隔欠損（9.4％）であることが示された(43)。 中南米からはASDのsecundum型が最も多い心臓病変であった(44, 45)。 リビアでは、最も一般的な孤立性心臓病変は心房中隔欠損（ASD）で、23％の患者に見られた（46）。

Genetics

CHDの発生や欠損の種類は、21番染色体の異常自体とはほとんど相関がない。 21番染色体のコピーが3つあるとCHDのリスクが高くなりますが、21番染色体のトリソミーそのものがCHDを引き起こすのに十分なわけではありません。 付加的な遺伝的変異や環境要因がCHDのリスクに寄与している可能性がある(47)。 21番染色体以外の候補遺伝子も、いくつかのCHDや特にAVSD（DSとは関係ない）の感受性について同定されている（48）。 房室中隔欠損とCRELD1遺伝子はDSと関連しており、この遺伝子の変異はAVSDの病因に寄与している(49)。 房室中隔欠損症（AVSD）は、いくつかの異なる症候群の臨床的欠陥、常染色体優性遺伝の欠陥、散発的な奇形として生じる(50)。 また、GATA4遺伝子の変異はAVSDを含む心奇形を持つ家族で見つかっている(51)。

DSと完全AVSDを持つ個人の間の別の研究では、6つの遺伝子で潜在的に有害な変異を同定した。

今後の発達研究と新技術により、ゲノムの変動と表現型の変動との関連を明らかにし、正確な作用機序を明らかにする。 著者は、細胞遺伝学実験室支援として継続的に支援し、核像画像の提供を受けたAlessandrescu-Rusescu INSMC Bucharestの遺伝学部門チームに感謝したい。

Conflicts of interest: none declared