Dal lungofiume di Georgetown, Wisconsin Avenue sale ripidamente verso nord attraverso Northwest D.C. (vedi foto sopra) lungo due corsie di marcia, con veicoli parcheggiati che riempiono continuamente entrambe le corsie di marcia. Il viale passa poi attraverso i quartieri di Glover Park, Cathedral Heights (vicino alla Washington National Cathedral), Cleveland Park, Tenleytown e Friendship Heights con le sue numerose torri di trasmissione. Mentre a Friendship Heights, Wisconsin Avenue si interseca con Western Avenue (che forma gran parte del confine nord-ovest di Washington, D.C.) e poi attraversa la contea di Montgomery, Maryland. Nel Maryland, la strada è anche alternativamente conosciuta come Maryland Route 355. Passando per Bethesda, Wisconsin Avenue forma una delle strade principali del centro della città.
Appena a nord del centro di Bethesda, all’incrocio con Glenbrook Parkway, il suo nome cambia in “Rockville Pike”. Rockville Pike costeggia il campus del National Institutes of Health, la United States National Library of Medicine e il National Naval Medical Center e ha uno svincolo incompleto con la Capital Beltway all’uscita 34. La Pike corre poi attraverso North Bethesda fino a Rockville, che è la sede della contea di Montgomery. Questa parte della Rockville Pike è sede di molti centri commerciali, così come il White Flint Mall, ed è noto per la sua congestione del traffico.
Nel centro di Rockville, il nome cambia in “Hungerford Drive” per un breve periodo. Nella periferia di Rockville, il nome cambia in “Frederick Road”. Tuttavia, nella città di Gaithersburg, la strada è conosciuta come South Frederick Avenue a sud di Diamond Avenue nel centro, e North Frederick Avenue a nord di Diamond Avenue. Lasciando i limiti della città di Gaithersburg, il nome ritorna a Frederick Road, che continua attraverso le comunità non incorporate di Germantown e Clarksburg, entrambi sobborghi in rapido sviluppo. Entrando nella contea di Frederick e nella comunità non incorporata di Urbana, la strada è conosciuta come “Urbana Pike”. Finisce alla U.S. Highway 15, appena a nord della città di Frederick, che è la sede della contea. Nel centro di Frederick, la strada è conosciuta come “Market Street”.