Abstract
Il cadmio è un metallo pesante di notevole tossicità con impatto distruttivo sulla maggior parte dei sistemi d’organo. È ampiamente distribuito negli esseri umani, le principali fonti di contaminazione sono il fumo di sigaretta, la saldatura, il cibo e le bevande contaminate. Gli impatti tossici sono discussi e sembrano essere proporzionali al carico corporeo di cadmio. La disintossicazione del cadmio con EDTA e altri chelanti è possibile e ha dimostrato di essere terapeuticamente benefica negli esseri umani e negli animali quando viene fatto usando protocolli stabiliti.
1. Introduzione
Il cadmio (Cd) è un metallo presente in natura situato nella tavola periodica degli elementi tra lo zinco (Zn) e il mercurio (Hg), con un comportamento chimico simile allo Zn. Esiste generalmente come catione divalente, complessato con altri elementi (per esempio, CdCl2). Il Cd esiste nella crosta terrestre a circa 0,1 parti per milione, di solito si trova come impurità nei depositi di Zn o piombo (Pb), e quindi viene prodotto principalmente come sottoprodotto della fusione di Zn o Pb.
Commercialmente, il Cd è usato in schermi televisivi, laser, batterie, pigmenti per vernici, cosmetici, e nella galvanizzazione dell’acciaio, come barriera nella fissione nucleare, ed era usato con lo zinco per saldare le guarnizioni nei tubi dell’acqua in piombo prima degli anni ’60. Circa 600 tonnellate sono prodotte annualmente negli Stati Uniti, e circa 150 tonnellate sono importate.
L’esposizione umana al Cd avviene principalmente per inalazione o ingestione. Dal dieci al cinquanta per cento della polvere di cadmio inalata viene assorbita, a seconda della dimensione delle particelle. L’assorbimento attraverso il contatto con la pelle è trascurabile. Circa il cinque-dieci per cento del Cd ingerito è assorbito, anche a seconda della dimensione delle particelle. L’assorbimento intestinale è maggiore nelle persone con carenza di ferro, calcio o zinco.
Il fumo di sigaretta è considerato la fonte più significativa di esposizione umana al cadmio. I livelli di Cd nel sangue e nei reni sono costantemente più alti nei fumatori che nei non fumatori. L’inalazione dovuta all’esposizione industriale può essere significativa in ambienti professionali. per esempio, saldatura o saldatura, e può produrre gravi polmoniti chimiche.
L’esposizione al cadmio avviene attraverso l’ingestione di cibo contaminato (ad esempio, crostacei, carni organiche, verdure a foglia, riso da alcune zone del Giappone e della Cina) o acqua (sia da vecchie tubature d’acqua sigillate con Zn/Cd o inquinamento industriale) e può produrre effetti a lungo termine sulla salute. La contaminazione di farmaci e integratori alimentari può anche essere una fonte di contaminazione.
2. Assorbimento e distribuzione
Dopo l’assorbimento, il Cd viene trasportato in tutto il corpo, di solito legato a una proteina contenente un gruppo sulfidrilico come la metallotioneina. Circa il 30% si deposita nel fegato e il 30% nei reni, con il resto distribuito in tutto il corpo, con un’emivita di liquidazione di venticinque anni. L’emivita del cadmio nel sangue è stata stimata da 75 a 128 giorni, ma questa emivita rappresenta principalmente il deposito negli organi, non l’eliminazione dal corpo. Di conseguenza, i livelli di Cd nel sangue, nei capelli e nelle urine sono poveri surrogati del carico corporeo e riflettono principalmente l’esposizione recente, come è anche vero per gli altri metalli pesanti. Stima accurata del carico corporeo di Cd richiederà test di provocazione delle urine.
3. Meccanismi di tossicità
Tossicità Cadmio è stato dimostrato in diversi organi, come discusso più avanti. Il cadmio induce danni ai tessuti attraverso la creazione di stress ossidativo, cambiamenti epigenetici nell’espressione del DNA, inibizione o upregulation delle vie di trasporto in particolare nel segmento S1 prossimale del tubulo renale. Altri meccanismi patologici includono l’interferenza competitiva con l’azione fisiologica di Zn o Mg, l’inibizione della sintesi dell’eme e la compromissione della funzione mitocondriale che potenzialmente induce l’apoptosi. La deplezione del glutatione è stato osservato, così come la distorsione strutturale delle proteine a causa del legame Cd ai gruppi sulfidrilici. Questi effetti sono amplificati dall’interazione con altri metalli tossici come Pb e As e possibilmente migliorati da Zn o Se (vedi dopo) e da fattori che aumentano i livelli di Nrf2.
4. Tossicità clinica
Le stigmate cliniche della tossicità del cadmio dipendono dalla via, dalla quantità e dal tasso di esposizione. L’organo principale dell’impatto tossico nell’uomo è il rene, dove il segmento S1 del tubulo prossimale è il bersaglio principale della deposizione di Cd, con difetti clinicamente osservabili nel riassorbimento di proteine, aminoacidi, glucosio, bicarbonato e fosfato (sindrome di Fanconi) derivanti dal danno ossidativo indotto dal Cd alle proteine di trasporto e ai mitocondri che possono indurre l’apoptosi delle cellule tubulari. Si stanno cercando terapie antiossidanti efficaci, e ci sono prove in vitro che il selenio e lo zinco possono almeno parzialmente antagonizzare gli effetti tossici del cadmio. Circa il 30% del cadmio del corpo si deposita nella regione del tubulo renale, come discusso in precedenza, con il danno tubulare che è proporzionale alla quantità di cadmio non legato alla metallotioneina. I diabetici sono più suscettibili al danno tubulare renale da esposizione al Cd rispetto ai controlli.
Il cadmio può anche compromettere il metabolismo della vitamina D nel rene, con un impatto deleterio sulle ossa. Questo effetto, accoppiato con Cd diretta compromissione dell’assorbimento intestinale di calcio e derangement del metabolismo del collagene, può produrre osteomalacia e / o osteoporosi. L’esempio più estremo di questo processo è la malattia itai-itai in Giappone, che combina un forte dolore da osteomalacia con osteoporosi, disfunzione tubulare renale, anemia e malassorbimento di calcio.
Meccanismi di tossicità Cd nell’osso includono la stimolazione del fattore di crescita dei fibroblasti 23 che induce fosfaturia e diminuisce l’assorbimento di fosfato, portando a osteomalacia. Cd è tossico per gli osteoblasti MC3T3 da meccanismi sconosciuti e stimola gli osteoclasti, inducendo così l’osteoporosi. Cd diminuisce i livelli sierici di osteocalcina nei ratti. Questi fattori apparentemente si combinano per indurre calciuria, aumentare il riassorbimento osseo e diminuire la densità minerale ossea nei bambini esposti al Cd.
Il cadmio colpisce il sistema cardiovascolare in diversi modi. La letteratura è un po ‘contraddittoria, ma gran parte di essa sostiene un ruolo per Cd nell’indurre l’ipertensione e il diabete, con apparente impatto tossico diretto sulla trascrizione genica nell’endotelio vascolare. L’evidenza epidemiologica collega Cd con morte cardiaca improvvisa, malattia arteriosa periferica, aumento dello spessore dell’intima media vascolare, e l’infarto del miocardio. I meccanismi proposti includono la distruzione dei canali del calcio e la vasocostrizione diretta, nonché l’inibizione di NO e possibilmente altri vasodilatatori. Cd induce anche direttamente lo stress ossidativo, aumenta la perossidazione lipidica e impoverisce il glutatione. Il cadmio si accumula nella parete dell’aorta. Il cadmio è apparentemente portato nella parete vascolare dai monociti carichi di Cd che si differenziano in cellule di schiuma. Il cadmio si deposita anche nelle cellule muscolari lisce vascolari e produce l’apoptosi delle cellule endoteliali. Sono stati documentati anche danni strutturali diretti al miocardio.
L’ematopoiesi è influenzata negativamente, in particolare nella malattia itai-itai dove si osserva una grave anemia, in associazione con una marcata soppressione della produzione di eritropoietina. L’emolisi può anche essere un fattore nella produzione di anemia associata a Cd, che può produrre indici di carenza di ferro nonostante l’aumento delle riserve di Fe del corpo derivanti da emolisi e aumento dell’assorbimento di Fe duodenale.
Similmente, il sistema immunitario soffre forma Cd-indotta compromissione a diversi livelli. L’esposizione prenatale Cd può compromettere la produzione postnatale delle cellule T e la risposta all’immunizzazione, così come lo sviluppo disregolato dei timociti. Post-natale esposizioni Cd inducono arresto del ciclo cellulare e apoptosi negli splenociti. Cd induce un aumento dei tassi di autoimmunità, una maggiore produzione di anticorpi non specifici, e diminuito la produzione di anticorpi antigene-specifici. La proliferazione dei linfociti e l’attività delle cellule natural killer sono anche soppresse dal Cd. Metallotioneina protegge contro la tossicità immunitaria Cd .
Cadmio ha notevole capacità di interruzione endocrina, apparentemente disregolando tutti gli ormoni ipofisari . Nel sondaggio NHANES 2007-8, elevati livelli di Cd nel sangue sono stati associati alla soppressione della produzione di TSH, mentre l’aumento del Cd nelle urine è stato associato ad elevati livelli sierici di T3 e T4.
Il cadmio è considerato un metalloestrogeno, ma le prove a sostegno di questa tesi sono più forti negli studi animali in vitro e in vivo che negli studi umani basati sulla popolazione. Si basa in parte sul legame del Cd ai recettori degli estrogeni del cancro al seno. Sembra che gli effetti estrogeno-simili del Cd derivino da un meccanismo diverso da quello degli estrogeni steroidei.
L’infertilità maschile nei ratti dall’esposizione al Cd è dovuta a danni alla barriera sangue-testicolo, diminuendo l’adesione delle cellule germinali che porta alla perdita di cellule germinali, riduzione del numero di spermatozoi e subfertilità o infertilità. Studi sui ratti suggeriscono inoltre Cd può indurre la produzione di prostaglandina F2alpha che provoca vasocostrizione cavernosal e soppresso la sintesi del testosterone e la secrezione nel maschio, così come la distruzione del corpo luteo e feto nella femmina. Questi si verificano forse attraverso l’inibizione della proteina regolatrice acuta steroidogenica (StAR) che è responsabile della fase limitante del tasso nella steroidogenesi. Studi epidemiologici umani non hanno, tuttavia, sostenuto Cd come causa di infertilità maschile o disfunzione erettile.
L’esposizione al cadmio è un noto fattore di rischio per lo sviluppo della resistenza all’insulina. Nell’esperienza coreana NHANES, c’è una forte correlazione tra Cd nel sangue e lo sviluppo della sindrome metabolica, i cui meccanismi rimangono non chiariti, ma possono coinvolgere la distorsione meccanica del recettore dell’insulina. L’effetto del Cd sulla resistenza all’insulina può essere minimizzato da un’integrazione di Fe, Ca, Mg e Zn (che diminuisce anche i rischi associati al Cd di tumori, fratture, disturbi vascolari e mortalità totale).
Il cadmio è stato osservato per causare stress ossidativo e disturbi di membrana istologicamente visibili nel sistema nervoso centrale, con riduzione dell’attività dell’acetilcolinesterasi, aumento dei marcatori di stress ossidativo, esaurimento del glutatione, superossido dismutasi 2, e altri antiossidanti, ed esaurimento della catalasi, glutatione perossidasi, e glutatione-S-transferasi. Questi cambiamenti hanno apparentemente portato all’apoptosi delle cellule corticali nel sistema nervoso centrale, probabilmente a causa della fosforilazione del calcio/calmodulina-dipendente protein chinasi II. Cd può anche inibire l’afflusso attraverso i canali del calcio.
Clinicamente, gli esseri umani con elevato sangue o urina Cd dimostrare diminuito livello di attenzione e la memoria. Inoltre, gli esseri umani con alti livelli di Cd urinari hanno significativamente diminuito l’udito a bassa frequenza. Allo stesso modo, i ratti con alto Cd urinario mostrano una ridotta capacità di apprendimento. Il cadmio intranasale distrugge la funzione del nervo olfattivo nel ratto. Il cadmio aumenta la frequenza dell’attività elettrica corticale spontanea nel ratto, allunga la latenza dei potenziali evocati dai sensi, e compromette la frequenza seguendo la capacità anche nei ratti senza depositi cerebrali rilevabili Cd.
La United States Environmental Protection Agency considera il Cd un cancerogeno di classe B1. Ci sono prove contraddittorie che collegano l’esposizione al Cd al cancro al seno e negano questo legame. Il cancro alla prostata è anche correlato al consumo di Cd, così come il cancro al pancreas. Nella terza coorte NHANES, il Cd è stato associato al cancro al pancreas e ai polmoni e al linfoma non-Hodgkin. Altri ricercatori hanno trovato un’associazione plausibile tra Cd e cancro ai polmoni e prove deboli per un collegamento tra Cd e linfoma non Hodgkin.
5. Riduzione del carico corporeo
Non c’è accordo in letteratura per quanto riguarda il trattamento della tossicità da Cd. Gli studi umani sono pochi e aneddotici. Mentre esistono protocolli clinici per l’uso di EDTA, DMPS e DMSA, essi si basano per la maggior parte sull’esperienza clinica e su studi in vitro e su animali. L’EDTA è l’agente più ampiamente accettato per l’uso clinico. Mentre può sembrare assiomatico che la riduzione del carico di Cd nel corpo diminuisca i suoi effetti tossici, non tutte le autorità concordano sul fatto che siano indicate misure attive oltre l’evitamento, almeno per l’avvelenamento acuto, dove esiste la preoccupazione che la chelazione possa aggravare il danno ai tubuli renali. Per le esposizioni croniche, tuttavia, c’è una notevole evidenza dell’efficacia clinica della chelazione, negli esseri umani e negli animali da esperimento. Sono stati usati diversi chelanti. I chelanti clinicamente disponibili includono EDTA, DMPS, DMSA, e British Anti-Lewisite (BAL). Il BAL è più tossico dei suoi derivati, DMPS e DMSA, ed è raramente usato clinicamente. Diversi chelanti sperimentali, tra cui DTPA (disponibile dalla riserva strategica nazionale per l’avvelenamento da radiazioni), NaB , e altri, sono anche in fase di studio, ma non sono clinicamente disponibili al momento.
È chiaro che EDTA , DMPS , e DMSA aumentare l’escrezione urinaria di Cd, ma DMSA sembra avere poco impatto sul carico complessivo del corpo di Cd . Studi in vitro e in vivo suggeriscono che EDTA è superiore a DMSA nel mobilitare Cd intracellulare. In uso clinico, EDTA è accreditato con un rapporto aneddotico di sollievo di artrite reumatoide, così come la riduzione dello stress ossidativo, e la riduzione della tossicità generale del metallo. L’efficacia di EDTA è apparentemente migliorata con l’uso concomitante di glutatione che protegge anche contro la nefrotossicità; efficacia può anche essere migliorata con l’uso concomitante di antiossidanti tra cui mannitolo, così come tiamina, metionina, o zinco. DMPS non è stato studiato così estensivamente come EDTA e DMSA, ma sembra efficace nei ratti, è disponibile in Germania e può essere composto legalmente negli Stati Uniti.
EDTA è approvato dalla FDA per il piombo e altri metalli pesanti, e ha una lunga storia di uso sicuro. Non dovrebbe essere somministrato più velocemente di un grammo all’ora né in dosi superiori a tre grammi per sessione. Le sessioni dovrebbero essere distanziate di almeno cinque giorni, e la sostituzione dei minerali essenziali dovrebbe essere fatta per via orale tra le sessioni. Esistono diversi protocolli efficaci che attuano questi principi.
Cd è anche significativamente presente nel sudore durante la sauna, che sembra essere una modalità di moderato successo per ridurre il carico corporeo di Cd senza rischio di danno tubulare, anche se ad un tasso più lento di quello della chelazione endovenosa con EDTA.
6. Conclusione
Secondo il terzo rapporto nazionale sull’esposizione umana alle sostanze chimiche ambientali (NHANES), l’esposizione Cd è diffusa nella popolazione generale. Non esistono norme che correlano le misurazioni di Cd nel sangue o nelle urine con la tossicità clinica; quindi, non si traggono conclusioni sul significato dei livelli di sangue o di urina. Questo è vero anche perché i livelli di sangue e urina non sono correlati con il carico corporeo, come discusso in precedenza. Data l’ubiquità di Cd nell’ambiente, la tossicità multisistemica di Cd come discusso in precedenza, e la natura generalmente benigna del trattamento EDTA somministrato sotto uno qualsiasi dei protocolli clinici aforementioed, sembrerebbe ragionevole per lo screening di individui ad alto rischio (fumatori, persone con esposizioni industriali, ecc, come sopra) e quelli con potenziali indicazioni cliniche e trattare quelli con elevati livelli di Cd sulla provocazione.