Gli appassionati di musica locale aprirono il locale il 14 gennaio 1977. Il nome fu ispirato da una nota canzone, “Tipitina”, del Professor Longhair che vi si esibì anche fino alla sua morte nel 1980. Prima di adottare l’uso di “Tipitina’s” come nome, la struttura era conosciuta come “The 501 Club”, in riferimento al suo indirizzo stradale (501 Napoleon Avenue). Tipitina’s è uno dei club più noti di New Orleans. L’edificio stesso fu costruito nel 1912, e prima di diventare Tipitina’s, servì come casa da gioco, palestra e bordello.
Nei primi anni, aveva un juice bar, un ristorante e un bar. L’unico resto del juice bar è la banana nel logo di Tipitina. Nei primi anni ’80, gli studi della stazione radio WWOZ erano situati in uno degli appartamenti al piano superiore del club. Durante quel periodo, WWOZ occasionalmente portava uno show di Tipitina’s dal vivo facendo letteralmente scendere un microfono nel club attraverso un buco nel pavimento. Tipitina’s chiuse per un certo periodo durante la Fiera Mondiale del 1984, quando gran parte della scena musicale locale fu attratta dai locali dentro e intorno alla Fiera. L’edificio fu poi rimodellato per rimuovere gli appartamenti al piano superiore in favore di un soffitto più alto nel locale di musica al piano inferiore e riaperto.
Nel 1998, Tipitina’s aprì una seconda sede su North Peters Street nel quartiere francese, che per un certo periodo fu anche un regolare locale di musica dal vivo e aperto per eventi privati e feste, ma attualmente è chiuso. Oltre a gestire questi locali, Tipitina’s ha istituito la Tipitina’s Foundation, un’organizzazione no-profit per sostenere la musica e i musicisti locali. L’obiettivo principale della Fondazione Tipitina’s è quello di fornire strumenti musicali e uniformi alle bande musicali delle scuole superiori pubbliche di New Orleans. La Fondazione è stata particolarmente attiva nel sostenere i musicisti vittime dell’uragano Katrina.
Durante il periodo annuale del New Orleans Jazz & Heritage Festival, Tipitina’s ospita una serie di concerti intitolata “Fess Jazztival”, che è un gioco su “Jazz Festival” e il soprannome del Professor Longhair, “Fess”.
Nel dicembre 2018, Tipitina’s è stato acquistato dai membri della jam band di New Orleans Galactic da Mary e Ronald von Kurnatowski, che erano proprietari del locale dal 1997.