Fluid Osmolality and Na+ Concentration
È stato a lungo riconosciuto che la sete è stimolata da aumenti della concentrazione extracellulare di osmoliti non permeabili, come Na+, che causano il movimento osmotico di acqua dalle cellule del corpo. Così, le soluzioni iperosmotiche di glucosio e urea non aumentano l’assunzione di acqua, ma le soluzioni ipertoniche di NaCl o sorbitolo sì. Questo aumento dell’osmolalità plasmatica effettiva (pOsm) stimola gli osmorecettori cerebrali situati nell’organo vascolare della lamina terminalis (OVLT), una struttura nel proencefalo basale che manca di una barriera emato-encefalica e quindi può rispondere prontamente alle alterazioni del pOsm. Infatti, aumenti di pOsm di solo 1-2% stimolano la sete negli animali, e ulteriori aumenti provocano aumenti proporzionali nell’assunzione di acqua. La sete è stimolata quando le proiezioni dal OVLT attivano i neuroni nell’area preottica mediana nella lamina terminalis ventrale alla commissura anteriore, anche se il successivo circuito neurale che media la sete e il comportamento di bere non è stato determinato. Altre proiezioni dall’OVLT ai nuclei paraventricolare e sopraottico dell’ipotalamo stimolano la secrezione di VP. La distruzione chirurgica dell’OVLT elimina sia il consumo di acqua che la secrezione neuroipofisaria di VP in risposta all’aumento del pOsm.
Alla luce di questa disposizione, l’osmoregolazione è stata inizialmente immaginata come un sistema a ciclo singolo di feedback negativo in cui la disidratazione aumenta il pOsm e quindi fornisce uno stimolo per la sete, mentre l’assunzione di acqua serve a diminuire il pOsm fino al livello normale e quindi provoca la sazietà eliminando il segnale eccitatorio della sete. Tuttavia, il sistema di controllo della sete osmoregolatoria non può essere così semplice nell’organizzazione, perché si verifica un ritardo sostanziale tra il momento in cui l’acqua viene ingerita e il momento in cui appare nella circolazione (da cui può influenzare il pOsm e gli osmorecettori cerebrali). In particolare, sia nei cani che negli esseri umani, sono necessari 10-20 minuti perché l’acqua ingerita produca una diminuzione significativa del pOsm, mentre la sete e l’assunzione di acqua terminano molto più rapidamente (così come la secrezione di VP). Quindi, deve verificarsi uno stimolo precoce che segnala il cervello in previsione della successiva reidratazione. Un tale effetto assomiglia ai riflessi feed-forward che si trovano nel controllo di numerose funzioni autonome (ad esempio, la secrezione di insulina in risposta al gusto del cibo prima della sua digestione e assimilazione).
Questo elemento anticipatorio nel controllo dell’assunzione di acqua è stato chiarito da una serie di eleganti indagini riportate da Ramsay e colleghi. La loro ricerca ha utilizzato i cani come soggetti sperimentali, anche se il lavoro successivo ha esteso i loro risultati ai primati umani e non umani. In breve, i cani disidratati sono stati osservati a bere acqua rapidamente ma a fermarsi dopo pochi minuti, ben prima che la diluizione del plasma sanguigno diventasse evidente. Questa inibizione precoce della sete (e della secrezione di VP) si verificava anche quando i cani erano dotati di una fistola gastrica, che drenava l’acqua ingerita dal loro stomaco e quindi impediva la possibilità di reidratazione. Gli stessi effetti rapidi si sono verificati quando i cani hanno bevuto una soluzione ipertonica di NaCl (anche se, alla fine, quando la soluzione salina è stata assorbita e il pOsm è stato elevato, i cani sono diventati ancora più assetati e hanno secreto più VP di prima, come ci si potrebbe aspettare). Queste osservazioni evidenziano l’importanza di un segnale inibitorio precoce nel controllo dell’assunzione di acqua e suggeriscono la sua base: un input neurale al cervello dall’orofaringe, associato alla rapida deglutizione durante l’atto di bere, che ha permesso ai cani di misurare la loro assunzione. Questo segnale aveva un effetto inibitorio rapido ma temporaneo sulla sete e sulla secrezione di VP. Quando l’acqua ingerita veniva successivamente assorbita e il pOsm veniva diluito di nuovo a livelli normali, si produceva una cessazione più sostenuta della sete e della secrezione di VP a causa della reidratazione. Questa disposizione ipotetica è coerente con la scoperta che una rapida inibizione della sete e della secrezione di VP non è stata osservata nei cani disidratati quando un volume d’acqua paragonabile a quello consumato è stato intubato nei loro stomaci, bypassando la loro orofaringe.
Anche i ratti utilizzano i primi segnali di feedback dal bere, sebbene attraverso un meccanismo diverso. Quando i ratti sono stati infusi per via endovenosa con una soluzione ipertonica di NaCl per stimolare la secrezione di VP, 5 minuti di assunzione di acqua hanno causato una rapida diminuzione dei livelli plasmatici di VP senza notevoli cambiamenti nel pOsm. Questi effetti non erano associati all’atto di bere perché l’assunzione dello stesso volume di soluzione salina isotonica non aveva alcun effetto sui livelli plasmatici di VP. Così, gli animali sembravano rispondere alla composizione del fluido ingerito e non al suo volume. Inoltre, risultati precedenti avevano indicato che i ratti assetati bevevano maggiori quantità di acqua quando lo sfintere pilorico era legato (impedendo così lo svuotamento gastrico) e che i carichi gastrici di acqua nei ratti producevano rapide diminuzioni dei livelli plasmatici di VP prima che si verificasse una sostanziale riduzione di pOsm. Queste osservazioni suggeriscono collettivamente l’esistenza di un recettore viscerale osmo- o Na+ che rileva l’acqua ingerita dopo che il fluido lascia lo stomaco e prima che entri nella circolazione generale.
Le fibre del nervo vago proiettano dai visceri addominali all’area postrema e al nucleo adiacente del tratto solitario (AP/NTS) nel tronco cerebrale. Coerentemente con la possibilità che queste fibre servano a mediare gli effetti precoci dell’acqua ingerita, un notevole consumo eccessivo si è verificato nei ratti assetati quando queste fibre nervose sensoriali sono state distrutte dall’iniezione sistemica della neurotossina capsaicina. L’overdrinking è stato osservato anche quando i siti di proiezione sono stati eliminati da lesioni dell’AP/NTS. In entrambi i casi, gli animali si comportavano come se non ricevessero più un messaggio precoce che l’acqua era stata consumata; cioè, continuavano a bere. Era solo più tardi, quando l’acqua ingerita era stata assorbita e diluita nel plasma circolante, che gli osmorecettori OVLT erano interessati e la sete era ridotta. I recettori osmo- o Na+ viscerali sono stati anche implicati dai risultati che la sete può essere stimolata da carichi gastrici di soluzione ipertonica di NaCl, prima che vengano rilevati aumenti sistemici di pOsm. Allo stesso modo, la sete derivante dalla privazione di acqua durante la notte è notevolmente aumentata da un carico gastrico di soluzione salina ipertonica.
I ratti con lesioni dell’AP/NTS hanno altre caratteristiche di osmoregolazione interrotta. Oltre a bere quantità eccessive di acqua quando hanno sete, hanno anche una secrezione smussata di VP in risposta alla soluzione salina ipertonica infusa per via endovenosa e un’escrezione urinaria alterata di un carico di NaCl somministrato. Inoltre, bevono la soluzione ipertonica NaCl in attacchi insolitamente grandi, come se non ricevessero segnali precoci della soluzione disidratante dai recettori Na+ viscerali. Questi risultati suggeriscono un ruolo importante dell’AP/NTS nell’osmoregolazione nei ratti. Poiché l’AP manca di una barriera emato-encefalica, è possibile che rilevi direttamente qualche caratteristica pertinente della composizione del fluido corporeo oltre a ricevere input dai visceri. Le osservazioni che i ratti con lesioni AP/NTS secernono VP normalmente in risposta alla soluzione ipertonica di mannitolo ma non in risposta alla soluzione salina equi-osmolare forniscono ulteriori informazioni che questa zona del tronco cerebrale svolge un ruolo nella regolazione del Na+ piuttosto che nell’osmoregolazione.
Per riassumere, è ben stabilito che gli osmorecettori cerebrali mediano la sete e la secrezione di VP in risposta agli aumenti di pOsm. Tuttavia, anche altri fattori sono importanti perché il bere e la secrezione neuroipofisaria possono essere influenzati anche quando non sono evidenti cambiamenti nel pOsm circolante. Per esempio, un “segnale anticipatorio” dai recettori viscerali dell’osmosi o del Na+ contribuisce in modo importante a queste risposte di regolazione nei ratti. Questi recettori proiettano all’AP/NTS, implicando un ruolo per queste strutture del tronco cerebrale nella regolazione del Na+ che è coerente con altri risultati in cui l’AP/NTS è stato distrutto chirurgicamente. L’organizzazione dei circuiti neurali rilevanti che controllano l’assunzione di acqua e la secrezione neuroipofisaria VP rimane da chiarire, così come la differenza nel loro funzionamento in risposta a carichi di NaCl e carichi osmotici non contenenti Na +, e i loro contributi separati al controllo dell’appetito NaCl, sete e secrezione VP.