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By R. Duncan Hite, MD
Negli Stati Uniti, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) colpisce oltre 250.000 persone all’anno, portando alla morte fino al 40% dei casi. Con l’età come fattore di rischio per l’ARDS, il numero di pazienti aumenterà con l’invecchiamento della popolazione statunitense.
L’impatto dell’ARDS
I sopravvissuti vanno incontro a soggiorni prolungati in terapia intensiva con ventilazione meccanica e a una diminuzione della qualità della vita, mentre i costi sostanziali incidono sull’individuo e sul sistema sanitario. Un’ampia varietà di condizioni acute comuni (infezioni, traumi, trasfusioni e altro) fungono da fattori scatenanti, contribuiscono alla complessità e alla gravità e influenzano la risposta agli approcci terapeutici.
Terapia di sostituzione del surfattante
La degradazione, inibizione e inattivazione del surfattante è un contributo ben caratterizzato e fisiologicamente importante alla patogenesi dell’ARDS. I neonati prematuri (nati prima delle 32 settimane di gestazione) sono ad alto rischio di sviluppare distress respiratorio neonatale (nRDS). Nel corso di due decenni, la terapia sostitutiva con surfattante (SRT) è diventata una componente standard nella cura dei neonati con nRDS, portando a drastiche riduzioni dei tassi di mortalità infantile.
Il successo della SRT nella nRDS ha portato sia i medici che i ricercatori a perseguire con entusiasmo i potenziali benefici della SRT per l’ARDS negli adulti e nei bambini. Sfortunatamente, diversi grandi studi clinici multicentrici con la SRT non sono riusciti a dimostrare un miglioramento degli esiti clinici e hanno smorzato l’interesse e il sostegno per la continuazione delle indagini su questo approccio terapeutico.
Interessante, diversi studi sulla SRT hanno riportato miglioramenti transitori nell’ossigenazione e nella funzione polmonare, che non sono stati sostenuti dopo il completamento della SRT. Queste osservazioni riflettono molto probabilmente l’impatto della degradazione della SRT esogena attraverso gli stessi meccanismi che hanno portato alla lesione del surfattante endogeno del paziente.
Approcci migliorativi della SRT
Il nostro team di ricerca ha dimostrato che le fosfolipasi secretorie A2 (sPLA2s) idrolizzano i fosfolipidi del surfattante e servono come un potente meccanismo di degradazione del surfattante nei pazienti con ARDS, comprese le fasi iniziali e finali della malattia. In particolare, l’isoforma sPLA2 del gruppo IIA (PLA2G2A) è aumentata nel fluido BAL dei pazienti con ARDS e si correla con la deplezione del fosfatidilglicerolo (PG), un fosfolipide anionico che contribuisce a un’interazione biofisica criticamente importante con la proteina B del surfattante (SP-B). Questo lavoro ha anche dimostrato che PLA2G2A idrolizza i fosfolipidi alveolari sia all’interfaccia aria-liquido che nella sottofase acquosa, e che le proteine surfattanti idrofobiche (SP-B e SP-C) proteggono il surfattante dall’idrolisi di sPLA2.
Questi dati suggeriscono che approcci rivisti alla SRT – che anticipano e tengono conto della cinetica della degradazione del tensioattivo, compresa l’inibizione della sPLA2 e/o preparazioni tensioattive progettate in modo unico (sottolineando le proteine PG e tensioattive) – possono fornire importanti miglioramenti che migliorano i risultati degli studi clinici precedenti.
Nel perseguimento di questa ambizione, i nostri sforzi attuali si sono concentrati su modelli animali di ARDS che possono caratterizzare completamente il corso del tempo per la degradazione e la disfunzione del surfattante, compresi i cambiamenti in PLA2G2A, PG e SP-B. Utilizzando questi risultati, nuovi approcci SRT che riducono la gravità dell’ARDS e accelerano la risoluzione dell’ARDS sono in fase di sviluppo e saranno utilizzati in futuri studi clinici di fase I/II.
Non è sorprendente che i risultati negativi degli studi SRT multicentrici abbiano portato al pessimismo di molti. Nonostante questi deterrenti, il nostro ottimismo persiste a causa della solida teoria originale dietro la SRT e lo sviluppo di nuovi approcci che cercano di rivedere e perfezionare la SRT attraverso una migliore comprensione della farmacocinetica della SRT nel contesto dell’ARDS.
Il Dottor Hite è Presidente del Dipartimento di Medicina della Cura Critica nell’Istituto Respiratorio della Cleveland Clinic. Può essere raggiunto al 216.445.3099 o [email protected].
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