Gli Streptococchi del Gruppo Viridans (VGS) sono patogeni opportunisti Gram-positivi che fanno parte della normale flora gastrointestinale e orofaringea. Clinicamente, i VGS sono agenti causali di endocarditi infettive e batteriemie in pazienti immunosoppressi e neutropenici. La resistenza multifarmaco (MDR) è in aumento tra i VGS, poiché molti isolati sono ora resistenti all’ampicillina, ai fluorochinoloni e ai macrolidi. Come per la maggior parte dei patogeni, sono necessari nuovi metodi di trattamento per combattere le infezioni VGS. Daptomycin (DAP) è un antibiotico lipopeptide con attività battericida contro i batteri Gram-positivi. Il DAP ha dimostrato di essere efficace contro le infezioni MDR, tra cui lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e gli enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE). In precedenza, Akins et al hanno ottenuto ceppi di VGS resistenti al DAP dopo l’esposizione notturna al DAP in un modello simulato di vegetazione endocardica. Utilizzando due ceppi di Streptococcus oralis (1647 e 1648) e un ceppo di Streptococcus mitis (1643), abbiamo dimostrato che la resistenza al DAP fino a 256 μg/mL potrebbe essere ottenuta durante la notte in condizioni di laboratorio standard con una singola esposizione a 4 μg/mL di DAP. Utilizzando il sequenziamento del genoma intero, abbiamo identificato mutazioni di perdita di funzione nel gene cdsA per tutti e tre i ceppi VGS. Queste mutazioni sono tornate quando i ceppi resistenti sono stati fatti passare in serie fino a quando è stata osservata la suscettibilità. cdsA è essenziale in streptococchi meglio studiati come S. pneumoniae e S. pyogenes. CdsA è responsabile della catalizzazione della conversione dell’acido fosfatidico (PA) in citidina difosfato-diacilglicerolo (CDP-DAG), che è un intermedio chiave nella biosintesi dei principali fosfolipidi presenti nelle membrane batteriche, tra cui il fosfatidilglicerolo (PG) e la cardiolipina (CL). Utilizzando la cromatografia liquida/spettrometria di massa (LC/MS), abbiamo confermato le mutazioni CdsA loss-of-function in ciascuno dei ceppi resistenti al DAP, come evidenziato dall’assenza di PG e CL, e l’accumulo di PA in questi ceppi. Inoltre, abbiamo identificato un nuovo glicolipide nel nostro ceppo S. mitis. Questi dati dimostrano che la resistenza al DAP procede attraverso un nuovo percorso adattivo in S. mitis e S. oralis rispetto a MRSA e VRE; che cdsA non è essenziale in questi VGS e che l’adattamento al DAP risulta in una composizione alterata dei lipidi di membrana in questi organismi.
Sostegno o informazioni di finanziamento
Fondi di avviamento da UT-Dallas a KP e GM069338 e EY023666 da NIH a ZG.