 Abstract |
La sindrome di Cowden (CS) è una genodermatosi multisistemica autosomica dominante poco frequente, che generalmente coinvolge la pelle, la mucosa orale, la tiroide, il seno e il tratto gastrointestinale. È caratterizzata da un’insorgenza tardiva nella seconda o terza decade di vita, da uno straordinario potenziale di trasformazione maligna, soprattutto al seno e alla tiroide, e da una mutazione germinale identificabile. Nell’80% dei casi, il gene soppressore del tumore umano, fosfatasi e tensina omologo (PTEN) è mutato; mutazioni che coinvolgono i geni KILLIN, SDH B/D, PIK3CA e AKT1 rappresentano il resto dei casi. I suoi segni clinici non sono solo le “perle essenziali” per una diagnosi precoce e accurata di CS, ma aiutano anche a rilevare tempestivamente la neoplasia in quanto precedono lo sviluppo del cancro di diversi anni. Descriviamo il primo indiano e il terzo rapporto mondiale di polidattilia con CS, rivediamo questa entità evidenziando i recenti sviluppi clinici e sottolineiamo lo screening regolare e accurato per una pronta identificazione e gestione delle crescite potenzialmente maligne. Abbiamo anche progettato una routine di workup di base così come un programma di screening dettagliato per questi pazienti.
Parole chiave: Genodermatosi, sindrome dell’amartoma multiplo, fosfatasi e tensina omologo, KLLN (Killin), sindrome ereditaria di predisposizione al cancro
Come citare questo articolo:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Case report, aggiornamento e proposta di routine diagnostica e di sorveglianza. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
Come citare questo URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Case report, aggiornamento e proposta di routine diagnostica e di sorveglianza. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Disponibile da: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
Cosa si sapeva?
- La sindrome di Cowden (CS) è una rara genodermatosi complessa multisistemica autosomica dominante, dovuta principalmente a mutazioni PTEN
- Ha notevoli associazioni maligne che richiedono uno screening aggressivo.
| Introduzione |
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La sindrome di Cowden (CS), documentata dal 1963, è una rara sindrome autosomica dominante multisistemica hamartomatosa, con predisposizione al cancro e penetranza incompleta, espressività variabile e mutazione del gene PTEN (fosfatasi e tensina omologo) le cui manifestazioni mucocutanee, praticamente universali, evolvono lentamente e possono essere seguite da una miriade di afflizioni di qualsiasi organo/sistema – frequenti sono tiroide, seno, scheletro e tratto gastrointestinale – che si concludono con lo sviluppo del cancro, almeno uno, nel 40% dei pazienti. Qui è riportato un caso di CS con caratteristiche papule mucocutanee, gozzo, sindattilia e rara associazione di polidattilia, documentata solo due volte prima. Caratteristiche salienti e recenti progressi di CS sono brevemente rivisti e un workup di base e la routine di sorveglianza proposto.
| Case Report |
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Una donna di 41 anni ha presentato con numerose lesioni solide sollevate sul collo, ascelle, inguine e fronte da 5 anni. Era nata con un dito in più alla mano destra e al piede sinistro, il primo amputato chirurgicamente due decenni fa. Era stata sottoposta a tiroidectomia subtotale per gozzo multinodulare 2 anni fa. L’esame fisico ha rivelato pallore, macrocefalia, sindattilia (2° e 3° dito del piede destro; medio e anulare sinistro) e polidattilia del piede sinistro e un moncone post-amputazione adiacente al mignolo destro. L’esame dermatologico ha rivelato papule multiple sulla fronte; etichette cutanee su collo, ascelle e inguine; un nodulo verrucoso ciascuno sulla dorsa del medio e dell’anulare destro; una cicatrice cervicale sulla linea mediana (della tiroidectomia) e una lingua “a ciottoli” con papule coalizzate. Diagnosticato come un caso di CS è stata indagata: L’esame emotologico era normale tranne l’emoglobina (9 gm%); biopsia di un nodulo acrale: Marcata ipercheratosi, acantosi e papillomatosi; studi di imaging (ecografia dell’addome e del bacino, radiografia del torace, ECG, risonanza magnetica del cervello ed ecocardiografia) e alcuni test speciali (endoscopia dell’intestino superiore, colonscopia e mammografia): Normale. Il test per la mutazione del gene PTEN non è stato possibile. Gli acrocordoni e le papule facciali sono stati elettrocauterizzati, i noduli acrali sono stati asportati ed è stata consigliata una sorveglianza annuale.
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Figura 1: Sindattilia bilaterale (2° e 3° dito del piede) e polidattilia unilaterale (piede sinistro) Clicca qui per vedere |
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Figura 2: Numerose papule color pelle sopra la fronte Clicca qui per vedere |
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Figura 3: Tag multipli di pelle iperpigmentata sul collo Clicca qui per vedere |
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Figura 4: “Cobblestone appearance” of the tongue Clicca qui per vedere |
| Discussione |
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Anche se originariamente descritta da Costello, Lloyd e Dennis hanno definito questa entità, battezzandola dopo Rachel Cowden, loro paziente morta di cancro al seno.
Mutazione germinale rilevabile del soppressore tumorale PTEN presente sul cromosoma 10q23.3, e perdita di funzione della proteina risultante che causa una crescita cellulare incontrollata attraverso la via della fosfoinositolo-3-chinasi/AKT si verificano nell’80% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per la CS. Il gene della succinato deidrogenasi B/D (SDHB/D) è coinvolto in circa il 10% dei pazienti. La sottoespressione di PTEN o KILLIN – un nuovo gene soppressore tumorale regolato da TP 53, co-locato con e funzionante in modo simile al gene PTEN ma trascritto nella direzione opposta – a causa della perdita di funzione, attraverso altri meccanismi come l’ipermetilazione, può rappresentare la maggior parte dei casi rimanenti di CS. Con la recente scoperta dei geni della fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato-3 kinasi subunità catalitica alfa (PIK3CA) e AKT1, i geni di suscettibilità alla CS sono attualmente sei; tuttavia, PTEN, KILLIN e SDHB/D rappresentano il 92% dei casi. I criteri diagnostici per la CS sono stati inizialmente proposti da Salem e Steck nel 1983. Il Consorzio Internazionale Cowden (1995) ha raccomandato una classificazione rivista per accertare le famiglie di CS, a cui sono stati aggiunti il carcinoma endometriale e il carcinoma a cellule renali nel 2000.
La pletora di lesioni, in particolare mucocutanee che evolvono lentamente, descritte in seguito, impone al dermatologo di sospettare questa sindrome e di iniziare un workup tempestivo e uno screening aggressivo.
Le manifestazioni mucocutanee, evidenti nel 99-100% dei pazienti, vanno da papule facciali, solitamente tricilemmi, cheratosi acrali (70%), fosse palmoplantari puntiformi (40%) e acrocordoni (15%) a lipomi sottocutanei; meno caratteristiche sono le lesioni dispigmentarie, atrofiche, cistiche e distrofiche delle unghie, così come i tumori benigni. Il nevo lineare di Cowden, un nevo epidermico non organoide caratteristico associato alla CS segmentale di tipo 2, è stato recentemente (2007) stabilito come entità distinta. Si verificano carcinomi a cellule basali, a cellule di Merkel e a cellule squamose. Le lesioni orali (nell’83%) si presentano generalmente come papule linguali bianche coalizzate che danno un “aspetto a ciottoli”.
Le manifestazioni extracutanee si verificano in circa il 90%, più frequentemente (67%) coinvolgono la ghiandola tiroidea in gozzo colloide, cisti del dotto tireoglosso, tiroidite (3%), ipo-/ipertiroidismo, adenoma e carcinoma (12%). Anomalie scheletriche si manifestano in un terzo dei pazienti; macrocefalia, la più diffusa (80%) e polidattilia, inusuale riportata solo due volte in precedenza; altri sono palato alto ad arco (15%), facies adenoide, cifoscoliosi, cisti ossea e sindattilia.
Le afflizioni del seno sono state segnalate nel 50-76%, per lo più fibroadenoma (80%) e malattia fibrocistica (60%), quest’ultima di solito precancerosa che si è manifestata nel 36% delle femmine colpite come tumori. Il rischio elevato (85%) di acquisizione in giovane età (media, quarant’anni) e l’insorgenza frequentemente bilaterale (25%) del cancro al seno impongono una stretta sorveglianza e la mastectomia profilattica, se necessario. ,
L’endoscopia gastrointestinale (GI) visualizza polipi (nell’85%), più frequentemente colorettali; patologicamente: Prevalentemente amartomatoso, ma con un rischio del 16% nella vita di acquisire un carcinoma colorettale.
La gestione può essere sintomatica o estetica solo dopo un alto indice di sospetto e un lavoro approfondito (proposto in ) permette una diagnosi precoce di CS. Le lesioni mucocutanee rispondono prontamente all’acitretina sistemica ma si ripresentano alla sospensione. Le papule facciali sono state provate con tutte le modalità di trattamento delle verruche. Le future opzioni di trattamento mirano a ripristinare le vie molecolari associate a PTEN. Un targeting precoce della proteina mammalian target of rapamycin (mTOR) e la soppressione del percorso PI3K/Akt esagerato da una somministrazione tempestiva di rapamicina può essere salutare come da uno studio, completato nell’ottobre 2012, dal U.S. National Cancer Institute. Il ruolo della vitamina E come coadiuvante anticancro e agente preventivo nei pazienti CS con mutazioni SDH è stato stabilito.
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Tabella 1: Proposta di workup di base per la sindrome di Cowden Clicca qui per vedere |
Poiché le manifestazioni mucocutanee della CS precedono lo sviluppo del cancro di diversi anni, la consulenza dermatologica può fornire a questi pazienti un’opportunità di screening esperto per la prevenzione del cancro. Proponiamo una routine di screening adattata dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (aggiornate al 2010), modificata da un inizio anticipato – a 21 anni – della mammografia annuale/MRI del seno, USG della tiroide dai 10 anni in poi in accordo con le raccomandazioni di Reigert-Johnson et al. e isterectomia e tiroidectomia profilattiche.
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Tabella 2: routine di screening proposta per la sindrome di Cowden Clicca qui per vedere |
I test genetici per le aberrazioni genetiche aiuteranno la gestione del cancro, ad es. pazienti con ipermetilazione KILLIN, in cui esiste un più alto tasso di cancro al seno (3 volte) e renale (>2 volte) rispetto a quelli con mutazioni PTEN, può prendere decisioni informate ai pazienti su quando dovrebbero iniziare la sorveglianza del cancro e se dovrebbero considerare interventi chirurgici profilattici. Quelli con mutazioni SDH possono potenzialmente beneficiare di vitamina E aggiuntiva. Nonostante un’alta incidenza di mutazioni sporadiche in CS – come anche nel nostro caso – i parenti di primo grado dovrebbero anche essere consigliati test genetici.
| Conclusione |
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Come il nostro paziente, la maggior parte di loro si presenta solo per la gestione estetica delle loro lesioni mucocutanee fornendo al dermatologo una finestra di opportunità. Quindi, sollevare il sospetto, un workup appropriato e uno screening aggressivo come proposto, aiuterà a giungere a una diagnosi tempestiva, facilitando così una gestione di successo.
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Cosa c’è di nuovo?
- In seguito alla scoperta di nuovi geni di suscettibilità alla CS, il loro numero è stato portato a sei, includendo ora PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA e AKT1
- Il dispiegamento di nuovi geni nella patogenesi della CS ha aperto la strada a nuove modalità di trattamento come la vitamina E e aiuterà a indicare i pazienti adatti alla consulenza genetica
- Sirolimus per il trattamento di amartomi in CS
- Routine di workup di base per i pazienti CS di nuova diagnosi
- Routine di screening aggressiva basata sulle recenti incidenze di vari tumori in CS
- La prima relazione indiana e il terzo mondo di polidattilia con CS.
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