Sindrome autoimmune polighiandolare di tipo 1 o distrofia estodermica poliendocrinopatia autoimmune-Candidiasi-Distrofia Ectodermica (APECED)

Sindrome poliglandolare autoimmune tipo 1 o Distrofia Poliendocrinopatica Autoimmune (APECED) è una malattia autoimmune caratterizzata dalla distruzione dei tessuti endocrini, candidiasi mucocutanea cronica e ulteriori disturbi ectodermici.

Descrizione

La diagnosi clinica di APECED si basa sulla presenza di almeno due dei tre seguenti criteri diagnostici:

• cronica candidosi mucocutanea,
• ipoparatiroidismo cronico, e
• insufficienza surrenalica autoimmune

Tuttavia, i pazienti spesso sviluppano anche altre malattie, come: ipogonadismo, alopecia, epatite cronica, gastrite atrofica cronica, anemia erniciosa, vitiligine, malassorbimento, ipotiroidismo, cheratocongiuntivite, ipofisite e IMDM.

APECED è caratterizzato da un’eredità autosomica recessiva. APECED è causato da mutazioni nel gene AIRE, che codifica la proteina AIRE. La proteina agisce probabilmente come un fattore di trascrizione.

Sintomi

• La candidosi cronica mucocutanea (CMC) è di solito il primo e più comune sintomo di APECED. Pertanto, il sistema immunitario e le funzioni endocrine devono essere esaminate in tutti i pazienti e in particolare nei bambini con CMC. La CMC nei pazienti APECED è solitamente lieve; nella maggior parte dei casi è cronica. Si trova nel 73-100% dei pazienti APECED. Attacca tipicamente la pelle, ma molto comunemente attacca anche le unghie, la bocca, la vagina, l’esofago e l’intestino.
• La prima malattia endocrina tra i pazienti APECED è l’ipoparatiriosi (HP). L’HP si trova nel 76-93% dei pazienti APECED.
• La malattia di Addison autoimmune (AAD) colpisce il 72-100% dei pazienti APECED. Ancora molti di loro muoiono per AAD non riconosciuta o diagnosticata tardivamente, quindi è necessario un regolare follow-up per i bambini in sospetto di APECED (con CMC o/e HP).
• 17-50 per cento dei pazienti con APECED hanno ipogonadismo ipergonadotrofico (fino al 72 per cento delle donne).
• Frequenza di alopecia nei pazienti APECED è 29-40 per cento. L’alopecia può colpire non solo i capelli, ma anche le sopracciglia, le ciglia, le ascelle e i peli pubici genitali.
• La distrofia ectodermica colpisce le unghie, lo smalto e le membrane timpaniche.

Diagnosi

La scoperta della proteina AIRE permette una diagnosi esatta di APECED, ma non è disponibile di routine. Pertanto, la diagnosi è clinica, basata sul criterio di diagnosi di cui sopra. Un possibile APECED dovrebbe essere sospettato nei bambini con CMC o HP primario.

Incidenza

APECED è una malattia rara con un’incidenza di 1:100.000. È più comune tra i finlandesi (1:25.000), i sardi (1:14.000) e gli ebrei iraniani (1:6.500 a 1:9.000). L’età di insorgenza è di solito la prima infanzia, ma nuovi sintomi possono svilupparsi per tutta la vita. Colpisce entrambi i sessi allo stesso modo.

Trattamento

Terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento della CMC in A è impegnativo. Sono stati riportati buoni risultati dopo l’uso del ketoconazolo. Tuttavia, questo derivato imidazolico inibisce la biosintesi del cortisolo e del testosterone. Si deve quindi usare cautela nel trattamento dei pazienti APECED. Anche una bassa dose di ketoconasolo può deteriorare la funzione surrenale dei pazienti con una riserva ipofisaria-surrene limitata. L’epatite cronica, insieme ad alcuni casi di disfunzione intestinale, sono gli unici componenti dell’APS-1 trattati regolarmente con una terapia immunosoppressiva. Prednisone, azatioprina e ciclosporina A sono tipicamente usati.

Patogenesi

APECED ha guadagnato una posizione unica tra le malattie autoimmuni, perché è l’unica malattia autoimmune monogenetica conosciuta con penetrazione genica completa.

Il gene AIRE (regolatore autoimmune) è lungo 13 kb e ha 14 esoni. La proteina principale codificata da questo gene contiene 545 aminoacidi ed è stata chiamata proteina AIRE. La proteina AIRE sembra funzionare prevalentemente come attivatore trascrizionale e può controllare l’autoimmunità promuovendo l’espressione ectopica di antigeni limitati ai tessuti periferici nelle cellule epiteliali midollari del timo. Anche se la relazione tra il gene AIRE e APECED è chiara, anche altri fattori possono giocare un ruolo nel fenotipo del paziente. La classe HLA II, il polimorfismo CTLA-4 e l’associazione APECED sono stati suggeriti da ricerche recenti, che hanno anche trovato diversi esempi di mutazioni AIRE che si comportano in modo dominante.

Quelle che seguono sono le prove circostanziali e indirette che l’APECED è una malattia autoimmune:

Prove circostanziali:

• I componenti dell’APECED sono tipiche malattie autoimmuni organo specifiche – ipoparatiroidismo, morbo di Addison, malattia della tiroide e alopecia. Tuttavia, non si è ancora capito perché i pazienti APECED hanno un’incidenza così alta di CMC (vicino al 100%).
• Molti autoanticorpi nel siero sono presenti nei pazienti APECED.
• Associazione HLA. È stato scoperto recentemente che il fenotipo APECED è associato all’HLA II. I fenotipi differiscono tra i pazienti con le stesse mutazioni AIRE, anche in una famiglia. La classe HLA II sembra essere uno dei fattori che contribuiscono a queste differenze. Gli stessi HLA II di rischio e protettivi che si applicano nell’APECED sono gli stessi che nelle malattie autoimmuni specifiche dei singoli organi. Il morbo di Addison è positivamente associato all’allele DRB1*03, che è anche più prevalente tra i pazienti con morbo di Addison senza APECED. L’alopecia è fortemente associata positivamente con DRB1*04 e DRB1*0302. DRB1*04 è anche più legato all’alopecia totalis e universalis. L’aplotipo protettivo più comune per il diabete di tipo 1 – DRB1*15-DQB1*0602 – è stato trovato protettivo anche per il diabete nei pazienti APECED. Tuttavia, l’associazione HLA era più debole in APECED che nelle principali malattie autoimmuni.

Prove indirette:

• I topi knockout AIRE sono stati prodotti da due gruppi nel 2002. Un’alta percentuale di topi era sterile. Hanno sviluppato diversi autoanticorpi, infiltrazione di linfociti periportali, e infiltrazione di linfociti in altri organi. In contrasto con la malattia umana, i topi non hanno sviluppato danni agli organi endocrini.

In un esperimento di trasferimento, i riceventi hanno sviluppato infiltrati di linfociti in diversi organi simili a quelli trovati nei topi AIRE KO.