Le modifiche al DNA e alle proteine istone hanno un ruolo critico di regolazione nel cervello in via di sviluppo e adulto, e oltre un decennio di ricerca ha stabilito l’importanza di queste modifiche “epigenetiche” in un’ampia varietà di funzioni cerebrali nel corso della vita. I modelli epigenetici orchestrano i programmi di espressione genica che stabiliscono la diversità fenotipica di varie classi cellulari nel sistema nervoso centrale, giocano un ruolo chiave nella regolazione genica dipendente dall’esperienza nel cervello adulto e sono comunemente implicati negli stati di malattia neurosviluppali, psichiatrici e neurodegenerativi. Oltre a questi ruoli consolidati, le prove emergenti indicano che le informazioni epigenetiche possono potenzialmente essere trasmesse alla prole, dando origine a fenotipi di eredità epigenetica inter- e trans-generazionale. Tuttavia, la nostra comprensione degli eventi cellulari che partecipano a questo trasferimento di informazioni è incompleta, e la capacità di questo trasferimento di superare la completa riprogrammazione epigenetica durante lo sviluppo embrionale è altamente controversa. Questa revisione esplora la letteratura esistente sui meccanismi epigenetici multigenerazionali nel sistema nervoso centrale. In primo luogo, ci concentriamo sui meccanismi cellulari che possono perpetuare o contrastare questo tipo di trasferimento di informazioni, e consideriamo come le modifiche epigenetiche nelle cellule germinali e somatiche regolano aspetti importanti dello sviluppo cellulare e dell’organismo. Successivamente, esaminiamo i potenziali fenotipi risultanti da esperienze ancestrali che hanno un impatto sulle modifiche di regolazione dei geni, compreso il modo in cui questi cambiamenti possono dare origine a fenotipi metabolici unici. Infine, discutiamo diversi caveat e limiti tecnici che influenzano gli effetti epigenetici multigenerazionali. Sosteniamo che gli studi che riportano cambiamenti epigenetici multigenerazionali che hanno un impatto sul sistema nervoso centrale devono essere interpretati con cautela e forniamo suggerimenti su come il trasferimento di informazioni epigenetiche possa essere separato meccanicamente dalle influenze genetiche e ambientali sulla funzione cerebrale.