Presentazione iniziale di un disturbo del ciclo dell’urea in età adulta: una causa sotto-riconosciuta di grave disfunzione neurologica

I medici avranno familiarità con le cause più comuni di iperammonemia, tra cui un aumento del carico proteico associato alla malattia epatica e la disfunzione dell’enzima del ciclo dell’urea causato da farmaci come il valproato di sodio. Cause meno comuni ma importanti di elevati livelli di ammoniaca nel sangue sono i disturbi ereditari del ciclo dell’urea (UCD). Le forme più gravi si presentano nei primi anni di vita, ma forme più lievi di questi disturbi possono diventare evidenti durante l’età adulta.

Gli UCD sono un gruppo di errori congeniti del metabolismo, con un’incidenza totale stimata tra 1:80001 e 1:30 0002 nascite. Sono causati da una disfunzione di uno qualsiasi dei sei enzimi o due proteine di trasporto coinvolte nella biosintesi dell’urea, un processo che avviene prevalentemente nel fegato. Il ciclo dell’urea è la via terminale per lo smaltimento dell’ammoniaca formata durante il catabolismo degli aminoacidi. L’ammoniaca è neurotossica, e qualsiasi aumento acuto dei livelli ematici oltre i 50 μmol/L può causare sintomi neurologici. Mentre i livelli di ammoniaca sopra 100 μmol/L possono causare ottundimento, elevazioni più lievi devono essere interpretate nel contesto clinico del loro verificarsi.

L’UCD che colpisce i nostri due pazienti era deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC), il più comune dei disturbi del ciclo dell’urea. Il deficit di OTC è un tratto X-linked ed è quindi più comunemente espresso nei maschi, anche se le portatrici possono scompensarsi dopo uno stress significativo, come il parto.3 Gli altri UCD sono tratti autosomici recessivi.4

La prima presentazione in età adulta può essere attribuita al grado più lieve del deficit, e spesso anche all’autolimitazione dell’assunzione di proteine come comportamento appreso, permettendo la stabilità fino a quando un fattore di stress ambientale si presenta. Le condizioni che portano ad un aumento delle richieste sul ciclo dell’urea, come il carico proteico, l’infezione, i corticosteroidi sistemici, la rapida perdita di peso, la chirurgia, il trauma e la chemioterapia,5 possono tutti precipitare lo scompenso in individui con un UCD. Il caso di un uomo di 44 anni che è morto per una carenza di UCD non diagnosticata in precedenza dopo un intervento di bypass coronarico è stato riportato in questo giornale nel 2007.6

Nei due pazienti descritti nel nostro articolo, una singola ma significativa dose accidentale di corticosteroide è stata l’evento precipitante iniziale, con un digiuno prolungato che ha perpetuato un circolo metabolico vizioso culminato in una grave iperammoniemia.

L’iperammoniemia negli adulti può presentarsi con sintomi psichiatrici o neurologici, tra cui mal di testa, confusione, agitazione con comportamento combattivo, disartria, atassia, allucinazioni e disturbi visivi,3 sintomi che riflettono l’encefalopatia metabolica tossica. I sintomi addominali (nausea, vomito) possono accompagnare i fenomeni del sistema nervoso.

I nostri due casi illustrano il decorso dell’iperammoniemia progressiva se il trattamento non viene iniziato precocemente: peggioramento del deterioramento cognitivo ed edema cerebrale, con sviluppo di coma, convulsioni e morte a causa dell’ipertensione intracranica.

Quando non c’è una spiegazione alternativa per la natura sproporzionata e progressiva del disturbo cognitivo di un paziente, questo dovrebbe essere preso come uno spunto importante per esplorare la possibilità di un’eziologia metabolica. Poiché il declino si verifica in un periodo di giorni, c’è una finestra per l’intervento salvavita se la condizione è riconosciuta in tempo.

La misurazione del livello di ammoniaca nel sangue come parte di uno screening metabolico dovrebbe essere eseguita alla prima opportunità possibile in un caso simile. Se il livello di ammoniaca è elevato, si deve consultare uno specialista metabolico, preparare un profilo amminoacidico plasmatico, misurare gli acidi organici e l’acido orotico urinari e iniziare un trattamento di emergenza per l’iperammoniemia.

I tre elementi del trattamento di un coma iperammoniemico legato al ciclo dell’urea includono:

• Rimozione fisica dell’ammoniaca mediante emodialisi o emodiafiltrazione;

• inversione dello stato catabolico mediante infusione di insulina/destrosio e intralipide; e

• temporanea sospensione delle proteine e inizio degli spazzini di azoto, una volta disponibili.

Queste misure dovrebbero essere iniziate sotto la guida di un medico metabolico e in un’unità di terapia intensiva dove l’agitazione o il coma possono essere gestiti. I livelli di ammoniaca possono essere rapidamente ridotti dalla dialisi; la sua rimozione dipende dalla portata, rendendo l’emodialisi intermittente il metodo più efficace di eliminazione, come mostrato nel Box 2. Per questo motivo, sosteniamo la dialisi intermittente piuttosto che l’emodiafiltrazione venovenosa continua per il controllo precoce dell’ammoniaca nel contesto dell’emergenza.

Mentre una grave compromissione neurologica all’inizio del trattamento è di grande preoccupazione, questo non dovrebbe essere di per sé un motivo per sospendere il trattamento, poiché un buon recupero neurologico è possibile. Questo è illustrato dal caso di un paziente di mezza età che ha recuperato, nonostante la postura decorticata all’inizio della terapia.5

Siamo favorevoli alla valutazione precoce dei livelli di ammoniaca nei pazienti con un inspiegabile stato di coscienza alterato, o quando il loro disturbo cognitivo sembra sproporzionato a qualsiasi malattia sistemica concomitante. Molti degli elementi necessari della cura possono essere iniziati in unità di terapia intensiva non terziaria. L’inizio del trattamento nell’ospedale di presentazione è essenziale, poiché si tratta di un’emergenza medica; l’esito neurologico e la sopravvivenza dipendono in modo critico dalla tempistica dell’intervento. Se riconosciuto precocemente e trattato in modo appropriato, la prognosi per il recupero neurologico è buona.

Box 2 – Livelli di ammoniaca nei nostri due pazienti, e la loro risposta al trattamento*

* Si noti il rapido tasso di declino dei livelli di ammoniaca sierica nel paziente 2 raggiunto dopo l’inizio dell’emodialisi intermittente (circa 10 ore dopo la prima misurazione).