Avvertenze e precauzioni
Muscolo scheletrico
Rari casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria sono stati riportati con pravastatina e altri farmaci di questa classe. Una storia di insufficienza renale può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento per gli effetti sul muscolo scheletrico.
Mialalgia non complicata è stata riportata anche in pazienti trattati con pravastatina. La miopatia, definita come dolori muscolari o debolezza muscolare in combinazione con aumenti dei valori di creatina fosfochinasi (CPK) a più di 10 volte il limite superiore della norma (ULN), era rara (< 0,1%) negli studi clinici sulla pravastatina. La miopatia deve essere presa in considerazione in qualsiasi paziente con mialgie diffuse, tenerezza o debolezza muscolare, e/o marcato aumento della CPK. I fattori predisponenti includono età avanzata (> 65 anni), ipotiroidismo incontrollato e insufficienza renale. I pazienti devono essere avvisati di segnalare prontamente dolore muscolare inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnato da malessere o febbre. La terapia con Pravastatina deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia. La terapia con Pravastatina deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente in condizioni acute o gravi che predispongono allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, ad es, sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o epilessia incontrollata.
Il rischio di miopatia durante il trattamento con le statine è aumentato con la terapia concomitante con eritromicina, ciclosporina, niacina o fibrati. Tuttavia, né miopatia né aumenti significativi dei livelli di CPK sono stati osservati in 3 relazioni che hanno coinvolto un totale di 100 pazienti post-trapianto (24 renali e 76 cardiaci) trattati fino a 2 anni contemporaneamente con pravastatina da 10 a 40 mg e ciclosporina. Alcuni di questi pazienti hanno anche ricevuto altre terapie immunosoppressive concomitanti. Inoltre, negli studi clinici che hanno coinvolto un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con pravastatina e niacina, non sono stati riportati casi di miopatia. Inoltre, la miopatia non è stata riportata in uno studio di combinazione di pravastatina (40 mg/die) e gemfibrozil (1200 mg/die), anche se 4 dei 75 pazienti in combinazione hanno mostrato marcati aumenti di CPK rispetto a 1 dei 73 pazienti che hanno ricevuto il placebo. C’è stata una tendenza verso più frequenti innalzamenti CPK e ritiri dei pazienti a causa di sintomi muscoloscheletrici nel gruppo che ha ricevuto il trattamento combinato rispetto ai gruppi che hanno ricevuto placebo, gemfibrozil o pravastatina in monoterapia. L’uso dei soli fibrati può essere occasionalmente associato a miopatia. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici con l’uso combinato di pravastatina sodica con fibrati dovrebbe essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di questa combinazione.
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con pravastatina co-somministrata con colchicina, e cautela dovrebbe essere esercitata quando si prescrive pravastatina con colchicina.
Fegato
Le statine, come alcune altre terapie di riduzione dei lipidi, sono state associate ad anomalie biochimiche della funzione epatica. In 3 studi clinici a lungo termine (da 4,8 a 5,9 anni), controllati con placebo (WOS, LIPID, CARE), 19.592 soggetti (19.768 randomizzati) sono stati esposti a pravastatina o placebo. In un’analisi dei valori delle transaminasi del siero (ALT, AST), l’incidenza delle anomalie marcate è stata confrontata tra i gruppi di trattamento con pravastatina e placebo; un’anomalia marcata è stata definita come un valore di test post-trattamento superiore a 3 volte il limite superiore della norma per i soggetti con valori di pretrattamento inferiori o uguali al limite superiore della norma, o 4 volte il valore di pretrattamento per i soggetti con valori di pretrattamento superiori al limite superiore della norma ma inferiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Anomalie marcate delle ALT o AST si sono verificate con una bassa frequenza simile (≤ 1,2%) in entrambi i gruppi di trattamento. Nel complesso, l’esperienza degli studi clinici ha dimostrato che le anomalie dei test di funzionalità epatica osservate durante la terapia con pravastatina erano solitamente asintomatiche, non associate a colestasi e non sembravano essere correlate alla durata del trattamento. In uno studio clinico controllato con placebo su 320 pazienti, i soggetti con malattia epatica cronica (> 6 mesi) stabile, dovuta principalmente all’epatite C o alla malattia non alcolica del fegato grasso, sono stati trattati con 80 mg di pravastatina o placebo per un massimo di 9 mesi. L’endpoint primario di sicurezza era la proporzione di soggetti con almeno una ALT ≥ 2 volte il limite superiore della norma per quelli con ALT normale (≤ il limite superiore della norma) al basale o un raddoppio della ALT al basale per quelli con ALT elevata (> il limite superiore della norma) al basale. Entro la settimana 36, 12 dei 160 (7,5%) soggetti trattati con pravastatina hanno incontrato l’endpoint di sicurezza prespecificato delle ALT rispetto a 20 dei 160 (12,5%) soggetti che hanno ricevuto il placebo. Le conclusioni riguardanti la sicurezza del fegato sono limitate poiché lo studio non era abbastanza grande per stabilire la somiglianza tra i gruppi (con una confidenza del 95%) nei tassi di innalzamento delle ALT.
Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia e quando clinicamente indicato.
La malattia epatica attiva o gli innalzamenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all’uso della pravastatina. Cautela deve essere esercitata quando la pravastatina viene somministrata a pazienti che hanno una recente (< 6 mesi) storia di malattia epatica, hanno segni che possono suggerire una malattia epatica (ad esempio, inspiegabili aumenti delle aminotransferasi, ittero), o sono forti consumatori di alcool.
Ci sono state rare segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumono statine, compresa la pravastatina. Se durante il trattamento con pravastatina sodio si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere immediatamente la terapia. Se non si trova un’eziologia alternativa non ricominciare la pravastatina sodica.
Funzione endocrina
Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e abbassano i livelli di colesterolo in circolazione e, come tali, potrebbero teoricamente bloccare la produzione di ormoni steroidei surrenali o gonadici. I risultati degli studi clinici con pravastatina nei maschi e nelle femmine in post-menopausa sono stati incoerenti per quanto riguarda i possibili effetti del farmaco sui livelli di ormoni steroidei al basale. In uno studio su 21 maschi, la risposta media del testosterone alla gonadotropina corionica umana era significativamente ridotta (p < 0,004) dopo 16 settimane di trattamento con 40 mg di pravastatina. Tuttavia, la percentuale di pazienti che mostrano un aumento ≥ 50% del testosterone plasmatico dopo la stimolazione della gonadotropina corionica umana non è cambiata significativamente dopo la terapia in questi pazienti. Gli effetti delle statine sulla spermatogenesi e sulla fertilità non sono stati studiati in un numero adeguato di pazienti. Gli effetti, se ce ne sono, della pravastatina sull’asse ipofisi-gonadi nelle donne in pre-menopausa non sono noti. I pazienti trattati con pravastatina che mostrano evidenza clinica di disfunzione endocrina devono essere valutati in modo appropriato. Si deve anche prestare attenzione se una statina o un altro agente usato per abbassare i livelli di colesterolo viene somministrato a pazienti che ricevono anche altri farmaci (ad es, ketoconazolo, spironolattone, cimetidina) che possono diminuire i livelli o l’attività degli ormoni steroidei.
In uno studio controllato con placebo su 214 pazienti pediatrici con HeFH, di cui 106 sono stati trattati con pravastatina (20 mg nei bambini da 8 a 13 anni e 40 mg negli adolescenti da 14 a 18 anni) per 2 anni, non ci sono state differenze rilevabili in nessuno dei parametri endocrini (ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo o testosterone) rispetto al placebo. Non sono state osservate differenze rilevabili nei cambiamenti di altezza e peso, nei cambiamenti di volume testicolare o nel punteggio di Tanner rispetto al placebo.