Introduzione
La depressione è un grave problema di salute invalidante con alta incidenza in tutto il mondo;1 tuttavia, il meccanismo della sua comparsa e sviluppo rimane poco chiaro. Studi recenti hanno suggerito che l’asse microbioma-intestino-cervello può influenzare l’umore e il comportamento delle persone in vari modi. Interagendo con il nervo vago, cambiando direttamente la funzione del sistema nervoso centrale, influenzando il sistema nervoso intestinale, cambiando la plasticità del cervello,2 attivando il sistema immunitario, e anche in più modi,3,4 questi batteri patogeni condizionali possono causare la malattia. Sono state trovate sempre più evidenze che portano a credere che l’associazione tra microbiota intestinale e depressione sia significativa.
Nel caso del modello di depressione dei topi, i cambiamenti del microbiota intestinale e il fenotipo metabolico fecale sono stati trovati per correlare con la depressione attraverso il sequenziamento 16S rRNA e metodi di ricerca basati sulla cromatografia liquida-spettrometria di massa metabolomica.5 Inoltre, tre studi hanno dimostrato che i topi privi di germi mostravano un comportamento più simile alla depressione dopo il trapianto del microbiota intestinale di persone depresse.6-8 Questi esperimenti sugli animali suggeriscono che il disturbo del microbiota intestinale può causare la depressione. Inoltre, le crescenti prove di una continua reazione infiammatoria immunitaria a basso livello non possono essere ignorate nel processo patologico di sviluppo della depressione,5,9 poiché la fonte di questa reazione infiammatoria immunitaria è probabilmente legata al disordine del microbiota intestinale. In primo luogo, i batteri di Firmicutes nel microbiota intestinale possono fermentare i carboidrati in una varietà di acidi grassi a catena corta (SCFA),10 e la mancanza di questi SCFA può portare alla diminuzione della funzione della barriera intestinale.11 Poi, quando molti patogeni condizionati e i loro metaboliti nel tratto intestinale attraversano la barriera, e stimolano la risposta immunitaria, si forma la “perdita intestinale”, che può influenzare l’insorgenza e lo sviluppo della malattia.12 Questo può essere supportato dallo studio di Yu et al, che ha dimostrato che c’era una diminuzione significativa dei Firmicutes nei topi depressi.13 Un altro studio ha anche trovato una correlazione significativa tra i cambiamenti comportamentali indotti dallo stress nei topi e il disturbo dei Firmicutes nel microbiota intestinale.14 Nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD), la quantità di Faecalibacterium prausnitzii nei Firmicutes è minima, e la diminuzione della proporzione di batteri era associata alla diminuzione della funzione di protezione della mucosa intestinale.15 Questi studi suggeriscono che i Firmicutes, come fattore protettivo dell’intestino, meritano un’ulteriore esplorazione.
Si può osservare che i Firmicutes e i Bacteroidetes sono ancora due grandi focus negli studi umani relativi al microbiota intestinale e alla depressione. A diversi livelli, alcune differenze nel microbiota intestinale è stato dimostrato tra i pazienti e il gruppo di controllo sano (HC), ma i risultati degli studi su Firmicutes sono incoerenti. Nello studio di Jiang et al,16 è stato trovato che c’era una diminuzione significativa in Firmicutes. Tuttavia, in altri tre studi, non c’era alcuna differenza evidente di Firmicutes a livello di phylum.6 Inoltre, alcuni batteri associati a Firmicutes sono diminuiti notevolmente a livelli più bassi, mentre altri hanno mostrato un certo incremento. L’incoerenza di questi risultati può essere dovuta ai seguenti fattori: 1) Il gruppo HC di riferimento non era del tutto normale. 2) Lo stato di salute individuale dei pazienti reclutati era diverso. 3) La fascia di età dei pazienti variava in questi studi. 4) Gli effetti del trattamento correlato. 5) Le differenze nella dieta tra sintomi tipici e sintomi atipici della depressione. Anche se i risultati di vari studi sono incoerenti, il disturbo dei Firmicutes può ancora essere considerato come una delle caratteristiche dei pazienti con depressione.
Al fine di esplorare una correlazione più certa tra il disturbo dei Firmicutes e la comparsa e lo sviluppo della depressione, abbiamo regolato i criteri di inclusione per limitare meglio la possibile interferenza dei fattori di cui sopra sul microbiota intestinale in modo da evitare l’incongruenza apparsa negli studi precedenti. Ci proponiamo di chiarire i cambiamenti dei Firmicutes nei pazienti con depressione e i loro effetti correlati.
Materiali e metodi
Partecipanti
Questo studio è stato approvato dal comitato etico dell’Ospedale Sesto dell’Università di Pechino e dell’Ospedale di Medicina Tradizionale e Occidentale Cinese di Pechino. Le informazioni cliniche sono state raccolte all’Ospedale di Medicina Tradizionale e Occidentale di Pechino. Tutti i soggetti hanno firmato il loro consenso informato scritto prima della partecipazione. Le informazioni cliniche e la raccolta dei campioni sono state condotte dopo aver ottenuto il consenso informato di tutti i soggetti, e l’intera procedura è stata conforme alle direttive della Dichiarazione di Helsinki.
Abbiamo reclutato i soggetti seguendo un criterio di inclusione ridisegnato con modifica agli studi precedenti.6,8,16-18 Alcuni aggiustamenti sono stati fatti secondo gli standard medici specifici della regione di Pechino. Dal 30 marzo al 30 giugno 2018, abbiamo reclutato 30 pazienti con depressione, di cui 27 hanno soddisfatto i criteri di studio e formato il gruppo del disturbo depressivo maggiore (MDD); poi 27 soggetti sani sono stati selezionati come gruppo HC in base all’età e al sesso del gruppo MDD. Entrambi i gruppi sono residenti cinesi Han che vivono a Pechino da molto tempo, senza particolari abitudini alimentari e il loro BMI varia da 18 a 30 kg/m2. Il gruppo MDD ha soddisfatto i criteri diagnostici dell’ICD-10 MDD; erano al primo episodio e senza trattamento antidepressivo sistemico. Sono stati esclusi gli episodi depressivi causati da abuso organico e di sostanze e quelli con caratteristiche atipiche. Il gruppo HC è stato valutato da due medici curanti certificati per escludere qualsiasi altra malattia mentale.
Inoltre, esaminando attentamente gli approcci applicati nelle ricerche precedenti,19 abbiamo posto limiti più severi anche ai criteri di esclusione. Abbiamo esaminato i dati medici precedenti forniti dai soggetti e nessuno dei seguenti soggetti è stato incluso in questo studio: 1) affetti da qualsiasi altra malattia cronica che possa influenzare la stabilità del microbiota intestinale, come ipertensione, diabete mellito, sindrome metabolica, immunodeficienza, malattia autoimmune, cancro, IBD, diarrea negli ultimi 3 mesi; 2) negli ultimi 6 mesi sono stati usati farmaci che influenzano il microbiota intestinale, compresi antibiotici, glucocorticoidi, citochine, grandi dosi di probiotici e agenti biologici, e così via 3) gastroscopia, colonscopia, o pasto di bario nel tratto digestivo sono stati eseguiti negli ultimi 6 mesi; 4) persone che hanno avuto un intervento chirurgico gastrointestinale importante (colecistectomia, appendicectomia, e resezione del tratto intestinale) negli ultimi 5 anni; 5) persone con movimento limitato a causa di una malattia fisica o mentale importante; 6) persone che hanno subito cambiamenti significativi nella dieta negli ultimi 6 mesi; e 7) donne in gestazione.
Raccolta di informazioni cliniche
Abbiamo raccolto informazioni generali di tutti i soggetti attraverso questionari. Le informazioni generali includono l’età, il sesso, la razza, l’altezza, il peso, l’anamnesi medica passata, l’anamnesi delle droghe, l’anamnesi del fumo e l’anamnesi del bere.
Amplificazione e sequenziamento del 16S rRNA
I campioni fecali dei partecipanti sono stati messi in contenitori sterili da loro stessi e raccolti al centro fecale da specialisti. Tutti i 54 campioni fecali freschi sono stati conservati a -80°C prima dell’estrazione del DNA. Il DNA è stato estratto da 200 mg di campione fecale utilizzando PowerSoil DNA Kit (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA) e operando secondo le istruzioni del produttore. La regione V3-V4 del 16S rRNA è stata amplificata e osservata con le coppie di primer universali 341F (5′-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3′) e 805R (5′-ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3′) da KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA). Codici a barre unici di 8 nt sono stati aggiunti ai primer in diversi campioni. La PCR è stata condotta in condizioni di ciclo: 95°C per 5 minuti, 20 cicli di 98°C per 20 secondi, 58°C per 30 secondi, 72°C per 30 secondi e 72°C per 5 minuti. Abbiamo aggiunto 10 pmol di primer e 100 ng di template alle reazioni PCR da 50 μL, poi la PCR è stata eseguita in triplicato e i prodotti PCR sono stati raggruppati. QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Germania) è stato utilizzato per selezionare i segmenti di DNA in dimensioni adeguate. Tutti i segmenti di DNA selezionati sono stati sequenziati in modalità paired-end utilizzando Illumina HiSeq2500 in Novogene Bioinformatics Institute, Beijing, China.
Analisi statistiche
Analisi demografica
Pacchetto statistico SPSS 23.0 per Windows è stato utilizzato per l’analisi dei dati. I dati demografici e le caratteristiche cliniche sono stati confrontati tra i gruppi. Le variabili continue sono state eseguite tramite t-test a campioni indipendenti. Il livello di significatività è stato fissato a 0,05 (a due code).
Analisi dei dati di sequenziamento
Le letture grezze sono state demultiplexate usando seqtk (https://github.com/lh3/seqtk). Paired-end legge sono stati uniti utilizzando FLASH e qualità filtrata utilizzando Trimmomatic: coppie con >15 nt sovrapposizione sono stati fusi; 20,21 sequenze fuse sono stati tagliati dove punteggio medio di qualità su 4 basi finestra era <20, e sequenze contenenti basi ambigue o <400 bp sono stati rimossi. Tutte le sequenze qualificate sono state raggruppate e le unità tassonomiche operative (OTU) sono state scelte utilizzando lo script pick_open_reference_otus.py di QIIME 1.9.1,22 e le chimere sono state rimosse allineando le sequenze al database di riferimento “gold” utilizzando UCHIME. Le sequenze OTU sono state assegnate alla tassonomia utilizzando assign_taxonomy.py da QIIME. Tutte le sequenze rappresentative (OTU) sono state mappate rispetto al database Greengenes23 utilizzando l’algoritmo UCLUST con il 97% di identità.24 Le sequenze rappresentative sono state allineate da mafft,25 e l’albero filogenetico è stato generato da FastTree utilizzando QIIME.26 I singleton e le OTU presenti in un solo campione sono stati rimossi, e la tabella delle OTU è stata rarefatta utilizzando QIIME.
ACE, Chao1, e i valori di diversità di Shannon sono stati calcolati utilizzando vegan,27 e i test statistici sono stati eseguiti utilizzando R.28 La diversità filogenetica di Faith è stata analizzata utilizzando alpha_diversity.py e compare_alpha_diversity.py di QIIME. Le distanze Unifrac ponderate e non ponderate sono state calcolate utilizzando beta_diversity.py di QIIME, e l’analisi delle coordinate principali (PCoA) è stata eseguita utilizzando R. Il test di significatività della diversità filogenetica di Faith è stato eseguito utilizzando il test di permutazione Monte Carlo in QIIME, e tutti gli altri test di significatività sono stati eseguiti utilizzando il test di Wilcoxon in R.
I biomarcatori tassonomici dei gruppi HC e MDD sono stati analizzati utilizzando LEfSe (linear discriminant analysis Effect Size), e i taxa con P-value <0.01 e LDA score >2.0 sono stati scelti come biomarcatori. Il profilo funzionale del metagenoma è stato predetto usando PICRUSt,29 e le OTU de novo sono state rimosse prima della predizione del profilo funzionale secondo il manuale di PICRUSt. I KO predetti (ortologia KEGG) e i percorsi sono stati analizzati usando STAMP,30 e il valore P <0.01 è stato utilizzato per individuare i KO e i percorsi differenziali tra i campioni HC e MDD.
Risultati
Dati demografici e caratteristiche cliniche dei soggetti
Abbiamo reclutato complessivamente 54 soggetti, tra cui 27 pazienti con MDD e 27 HC; entrambi i gruppi avevano lo stesso rapporto uomo-donna di 7:20. L’età media del gruppo di pazienti era di 48,7±12,8 e gli HC di 42,3±14,1. Come mostra la tabella, non c’era una differenza significativa in età, altezza, peso e BMI tra i due gruppi (Tabella 1).
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Tabella 1 Caratteristiche demografiche e cliniche |
Raccolta delle UOTU
Le coppie di letture di sequenziamento grezze dei campioni vanno da 11.015 a 1.035.838, e la lunghezza delle letture è 250 bp. Dopo la fusione delle coppie di letture, il filtraggio della qualità e il clustering delle OTU, le sequenze disponibili dei campioni sono comprese tra 3.505 e 662.238. Il tasso di utilizzo delle letture totali è del 52,26%. Dopo la scelta delle OTU e l’assegnazione della tassonomia, 2.888 OTU sono state scelte da tutte le sequenze, e 183 taxa conosciuti sono stati identificati.
Diversità del microbiota intestinale inferiore nei pazienti MDD
I nostri risultati mostrano che gli indici di diversità alfa di HC sono più alti di quelli dei pazienti MDD (Figura 1). Gli indici di diversità Chao1 e ACE possono essere utilizzati per valutare la ricchezza di specie dei campioni. Questi due indici sono entrambi significativamente più alti in HC che in MDD (P<0.0008, test di Wilcox), indicando che ci sono specie più ricche nelle persone sane. L’indice di Shannon può essere usato per stimare l’uniformità e la ricchezza di specie del campione, che è significativamente più alto in HC che nei campioni MDD (P=0.003, test Wilcox), indicando che le persone sane hanno una maggiore diversità di specie. L’indice di diversità filogenetica di Faith può essere usato per stimare la diversità filogenetica delle specie all’interno di un campione, e anche questo indice è significativamente più alto in HC che nei campioni MDD (P=0.04, test di permutazione Monte Carlo). Tutto ciò indica che c’è una diminuzione significativa della diversità del microbiota intestinale nella MDD rispetto alle persone HC. Il grafico PCoA basato sulla distanza ponderata Unifrac mostra anche che i campioni da MDD e HC sono ovviamente diversi nel profilo della comunità (Figura 2). Dopo l’assegnazione della tassonomia, l’abbondanza relativa di Bacteroides e Firmicutes sono i due phyla più alti sia nei campioni HC che MDD, che insieme sommano il 92% di abbondanza relativa nei campioni HC e il 90% nei campioni MDD (Figura 3A). Un’altra grande differenza tra i campioni HC e MDD è la percentuale del phylum Firmicutes (Figura 3B). L’abbondanza relativa media di Firmicutes nei campioni HC è del 43,46%, mentre nei campioni MDD è solo del 28,72% (P=0,00016, test di Wilcox).
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Figura 1 Alpha diversity dei campioni HC e MDD. |
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Figura 2 Beta diversità di HC e MDD. |
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Figura 3 Taxa a livello di phylum di HC e MDD. |
I biomarcatori tassonomici in HC sono tutti di Firmicutes
In totale, ci sono 13 biomarcatori tassonomici trovati con P-value <0.01 (test Kruskal-Wallis) e punteggio LDA (log 10) >2.0, e tra cui sette sono arricchiti in HC e sei sono arricchiti in MDD (Figura 4). I sei biomarcatori in HC sono tutti da Firmicutes, tra cui Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae e Dorea. I sei biomarcatori arricchiti in MDD provengono da Proteobatteri (Oxalobacter e Pseudomonas) e Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus e Gemella).1 Questo suggerisce che Firmicutes è il phylum più importante che è correlato alla depressione.
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Figura 4 biomarcatori tassonomici in HC e MDD. |
Previsione del profilo funzionale
Ci sono undici percorsi KEGG arricchiti in MDD (P<0.01, Welch’s t-test), tra cui lipopolisaccaridi biosintesi, ubichinone e altri terpenoidi-quinone biosintesi, glicosaminoglicani degradazione, glicosfingolipidi biosintesi, toluene degradazione, antigeni cellulari, digestione e assorbimento delle proteine, ormoni steroidei biosintesi, metabolismo dell’acido lipoico. Sei percorsi sono arricchiti in HC, tra cui sporulazione, proteine della motilità batterica, chemiotassi batterica, degradazione del nitrotoluene, germinazione, sintesi e degradazione dei corpi chetonici (Figura 5). Questi cambiamenti microbiota in pazienti MDD e gli effetti in metabolita potrebbe essere ulteriormente esplorato in studi futuri.
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Figura 5 Previsto percorsi KEGG differenziale in HC e MDD. |
Discussione
I Firmicutes rappresentano circa il 40%-65% del microbiota del colon o fecale. Secondo i risultati del precedente sequenziamento 16S rRNA, la flora dominante abbondanza comprende tre cluster principali Clostridium (IV, IX, e XIV), mentre altri cluster hanno abbondanza inferiore.10 Nel nostro studio, mostra che il contenuto complessivo di Firmicutes in pazienti con depressione era significativamente inferiore a quello nel gruppo sano; questo è coerente con i risultati di Jiang et al.16 A livello di genere, il genere significativamente ridotto di Firmicutes rientrava principalmente in tre famiglie, che sono i Faecalibacterium delle Ruminococcaceae e le Dorea, mentre Coprococcus delle Lachnospiraceae hanno la differenza più significativa (P<0,001). Questi generi appartengono al cluster IV e XIVa di Clostridium, rispettivamente, e possono metabolizzare vari substrati di carboidrati per formare vari SCFA come acetato, butirrato e lattato.10 La riduzione di questi batteri legati alla fermentazione porta a una diminuzione della produzione di SCFA, che a sua volta porta alla disfunzione della barriera intestinale.11 Questa funzione di barriera naturale è indebolita, molteplici sostanze antigeniche sono esposte, e il tratto intestinale debole diventa la fonte di infiammazione.
Studi precedenti hanno sottolineato che gli SCFA prodotti nell’intestino svolgono un ruolo importante nel miglioramento delle malattie infiammatorie croniche e nella promozione delle cellule epiteliali del colon. È stato riportato che gli SCFA possono inibire la produzione di citochine proinfiammatorie, aumentare l’espressione di IL-10, attivare le cellule T regolatrici (Tregs) e alleviare l’infiammazione del colon.31,32 Gli SCFA includono principalmente acetato, propionato e acido butirrico, che hanno effetti significativi sulla proliferazione, differenziazione e metabolismo delle cellule epiteliali intestinali. Tra questi, il butirrato non solo può fornire energia all’epitelio lungo ma anche rafforzare la barriera di difesa del colon. Inoltre, l’acido butirrico può anche svolgere un ruolo nell’inibizione del ciclo cellulare immunoregolatore, inducendo la morte cellulare programmata e la differenziazione cellulare in vari tipi di cellule. Prove recenti suggeriscono che il butirrato e il propionato sono le chiavi per la regolazione della produzione di Foxp3+ delle Tregs, mentre le Tregs svolgono un ruolo importante nella soppressione delle risposte infiammatorie.33 Poiché la maggior parte dei batteri che producono acido butirrico appartengono ai Firmicutes,11 con la diminuzione dei Firmicutes, questi fattori protettivi sono indeboliti, e il corpo è ulteriormente esposto al rischio di infiammazione.
Un certo numero di studi ha indicato che le citochine e l’infiammazione sono strettamente correlate ai sintomi depressivi nei pazienti con depressione. È stato suggerito che la depressione può essere vista come un gruppo di sintomi causati dall’infiammazione periferica e una risposta all’infiammazione.34,35 Una meta-analisi suggerisce che la concentrazione di IL-6 e TNF-α nel sangue è significativamente elevata nella depressione senza alcuna malattia fisica.36 Un gran numero di studi longitudinali ha dimostrato che le citochine esogene possono aggravare i sintomi depressivi.37-41 Allo stesso modo, l’iniezione di endotossina lipopolisaccaridica o del relativo vaccino può aumentare sia le concentrazioni di citochine proinfiammatorie che i sintomi depressivi.42-44 Nello studio sui topi di Zhang et al, è stato trovato che c’era una diminuzione significativa dei Firmicutes nel modello di stress da sconfitta sociale, mentre il cambiamento dei proteobatteri non era significativo. Hanno anche trovato che l’iniezione endovenosa di MR16-1 indurre effetti antidepressivi normalizzando la composizione alterata del microbioma intestinale.45 Questo è coerente con la nostra conclusione.
Inoltre, alcuni processi immunitari mediati dalle cellule possono anche essere coinvolti nello sviluppo della depressione.46 Due meta-analisi hanno indicato che ci sono molteplici attivazioni delle vie immunitarie cellulari nei pazienti con depressione.36,47 Anche se attualmente non ci sono prove dirette che l’infiammazione di basso grado nei pazienti depressi derivi dall’intestino, ci sono sempre più prove che il microbiota intestinale sia importante nel causare questo processo infiammatorio. Anche se alcuni studi preclinici e clinici hanno confermato gli effetti positivi della supplementazione probiotica sui sintomi depressivi, una meta-analisi ha mostrato che la supplementazione probiotica ha un effetto complessivamente insignificante sull’umore.48 Pertanto, è ancora necessario chiarire ulteriormente i cambiamenti del microbiota intestinale nella depressione, che potrebbe aiutare la supplementazione mirata a ottenere un effetto migliore.
In conclusione, il nostro studio ha trovato che c’è un disturbo significativo del microbiota intestinale nei pazienti con depressione, in cui i Firmicutes sono diminuiti significativamente. Difetti del Firmicutes possono portare alla depressione in SCFA, che può essere la base fisiologica per l’infiammazione a basso livello della depressione. In futuro, possiamo esplorare ulteriormente il ruolo di Firmicutes nella depressione attraverso il metodo di multiomics.
Limitazione
Questo studio ha ancora alcuni limiti. In primo luogo, la dimensione del campione che abbiamo usato era relativamente piccola a causa del limite finanziario. In secondo luogo, anche se i risultati di questo studio sostengono che il microbiota intestinale gioca un ruolo nello sviluppo della depressione, attualmente non siamo in grado di indagare come esattamente il microbiota intestinale è cambiato insieme a questo processo. Nello studio futuro, i cambiamenti del microbiota intestinale dovrebbero essere ulteriormente osservati nei gruppi ad alto rischio durante il loro possibile sviluppo del sintomo. In terzo luogo, in questo studio mancano indicatori infiammatori rilevanti. Infine, anche se abbiamo accuratamente selezionato i soggetti al fine di ridurre l’influenza dei fattori correlati sul microbiota intestinale, alcuni fattori di confusione, come la dieta, hanno ancora bisogno di un maggiore controllo o di valutazioni dettagliate. Inoltre, i sintomi atipici della depressione, come l’ingordigia e la sonnolenza, potrebbero anche avere un potenziale impatto sul microbiota intestinale, il che richiede una classificazione più dettagliata della depressione nella ricerca futura.
Riconoscimenti
Ringraziamo tutti i soggetti che hanno partecipato a questo studio. Tutti i costi di questo studio sono autofinanziati.
Discrezione
Gli autori non dichiarano conflitti di interesse in questo lavoro.
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