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Discussione

Le possibili diagnosi differenziali sono mostrate nel Box 1. L’ulcerazione arteriosa è improbabile considerando la posizione e la natura dell’ulcerazione, poiché questa interesserebbe prevalentemente le estremità distali degli arti. L’ulcerazione venosa tende a verificarsi distalmente e nelle aree di massima dipendenza ed è spesso associata a edema periferico, rendendo anche questa diagnosi improbabile. Entrambi potrebbero essere valutati da studi Doppler. Le dimensioni dell’ulcerazione e la loro limitazione ai tessuti molli della coscia e del polpaccio depongono contro una diagnosi di vasculite, poiché le ulcere vasculitiche tendono ad essere più diffuse, con aree più piccole interessate dall’infiltrazione infiammatoria dei piccoli vasi. Allo stesso modo, il modello di ulcerazione non è tipico di una vasculite indotta da farmaci, che sarebbe anche più probabile se ci fosse un’eosinofilia.

Il modello, l’aspetto e il corso temporale dell’ulcerazione sono coerenti con la crioglobulinemia sottostante, ma questa è solitamente associata al mieloma o alla funzione epatica anormale causata dall’infezione da epatite C. Allo stesso modo, mentre il pioderma gangrenoso è una possibilità, le lesioni del pioderma sono solitamente descritte come aventi un bordo viola in rilievo, e non c’è storia di malattia associata come la malattia infiammatoria intestinale o il mieloma.

Una recente revisione dell’infarto muscolare diabetico ha di nuovo sollevato la consapevolezza di questa condizione, che è spesso trascurata e può verificarsi nella coscia o nel polpaccio, ma questo è solitamente associato con gonfiore dell’arto piuttosto che ulcerazione superficiale. Se presente, la risonanza magnetica dell’area interessata sarebbe l’indagine di scelta e mostrerebbe la miosite e la necrosi muscolare. Un’altra differenziale da considerare in una donna che riceve il warfarin con questo tipo di eruzione è la necrosi cutanea secondaria alla carenza di proteina C, ma il decorso temporale sarebbe insolito. Sarebbe indicata una valutazione ematologica appropriata. Un’altra alternativa è la calcifilassi, sebbene questa sia rara nei pazienti in pre-dialisi e più comunemente considerata nel contesto di un grave iperparatiroidismo.

In questo caso, la seconda biopsia ha mostrato un’infiammazione acuta, ma non sono stati identificati i vasi sanguigni per valutare la calcificazione e l’infiammazione tipiche della calcifilassi. Questo è un problema comune e illustra la difficoltà di fare una diagnosi istologica di calcifillia in tali pazienti e il dilemma clinico se richiedere ulteriori biopsie per stabilire una diagnosi istologica inequivocabile, in equilibrio con il sottoporre il paziente a ulteriori traumi in aree soggette a scarsa guarigione della ferita e potenziale infezione. Infatti, alcuni autori hanno suggerito che la biopsia cutanea non dovrebbe essere intrapresa per confermare la diagnosi.

La successiva ecografia Doppler delle gambe ha mostrato solo una lieve malattia dell’arteria crurale sinistra, mentre la radiologia semplice delle gambe era irrilevante. La TC delle gambe ha mostrato un modello di microcalcificazione densa dell’albero arterioso periferico con necrosi tissutale localizzata. La diagnosi clinica finale è stata quella di calcifillia.

La calcifillia, o arteriopatia uremica calcifica, è stata descritta per la prima volta nel 1898 e dall’avvento della dialisi negli anni ’60, è stata fortemente associata all’insufficienza renale allo stadio terminale. Si tratta di una condizione molto grave con una mortalità riportata del 45-65%, che è più alto per i pazienti con lesioni più prossimali. La morte di solito deriva dalla sepsi derivante dalla superinfezione delle ulcere necrotiche.

La calcifissia è caratterizzata istopatologicamente dalla calcificazione mediale delle piccole arterie e dall’iperplasia intimale, con conseguente ischemia del grasso sottocutaneo e della pelle (Figura 3) . È più prevalente nelle donne caucasiche e in quelle con un elevato indice di massa corporea; sebbene non tutte le serie di casi concordino, sembra anche essere più comune nei pazienti con diabete. Di solito si presenta con noduli eritematosi, induriti e dolorosi con livedo reticularis associato. Queste aree diventano rapidamente nere e necrotiche, rimanendo squisitamente dolorose.

Anche se la calcifillia è associata a vari gradi di calcificazione mediale, non vi è alcuna associazione coerente con i livelli di calcio, fosfato, prodotto calcio-fosfato o ormone paratiroideo (PTH) al momento della presentazione. Questo è un punto importante, in quanto i primi rapporti hanno suggerito che era invariabilmente una complicazione di iperparatiroidismo grave. In questo paziente, può essere rilevante il fatto che la dose di alfacalcidolo prescritta era stata aumentata in modo sequenziale nei 6 mesi precedenti, nonostante il calcio sierico rimanesse nella norma e con un aumento minimo del PTH. È riconosciuto che i pazienti con diabete e relativo ipoparatiroidismo possono avere una calcificazione più rapida del loro sistema vascolare quando il calcio viene caricato a causa dello sviluppo della malattia ossea adinamica e una conseguente perdita di tamponamento del calcio. Tuttavia, non ci sono stati finora grandi studi che hanno correlato queste variabili biochimiche con la dose totale di calcio elementare somministrato da leganti di fosfato a base di calcio nei mesi o anni precedenti o con la dose di vitamina D.

La diagnosi di calciofilia è essenzialmente clinica e può quindi essere ritardata da indagini inappropriate. Il test diagnostico è una biopsia di buona qualità, che mostrerà il quadro caratteristico di calcificazione mediale con infiltrazione infiammatoria secondaria. È importante che le biopsie dei tessuti profondi siano ottenute perché altrimenti i risultati sono spesso aspecifici, come in questo caso. Sia le radiografie semplici che la TAC possono mostrare una calcificazione arteriosa, ma può essere difficile distinguere il modello patologico dalla normale variazione osservata nei pazienti con CKD.

Sono stati raccomandati vari trattamenti, principalmente mirati ad affrontare le anomalie biochimiche presenti al momento della presentazione. Questi includono la paratiroidectomia chirurgica o il cinacalcet per produrre una “paratiroidectomia medica” per il trattamento della concomitante ipercalcemia e iperparatiroidismo. I case report hanno descritto l’uso di bifosfonati e di ossigeno iperbarico, quest’ultimo per migliorare l’apporto di ossigeno al tessuto ischemico. Forse l’agente più promettente è il tiosolfato di sodio, che è stato segnalato per produrre un miglioramento significativo in un certo numero di case report e piccole recensioni. Tuttavia, come spesso accade quando è stato provato un certo numero di trattamenti diversi per una condizione, non ci sono buone prove di efficacia e sono necessari ulteriori dati prima di raccomandare una specifica combinazione di terapie. Inoltre, poiché il tiosolfato di sodio viene escreto dai reni, l’uso di questo agente è problematico nel paziente in pre-dialisi. La terapia con steroidi ad alte dosi può essere utile per ridurre il dolore intenso e l’infiammazione dei tessuti che si riscontrano in questa condizione, ma c’è un aumento del rischio di sepsi e nessuna prova di miglioramento del risultato. Poiché l’infezione è l’evento terminale nella maggior parte dei pazienti, anche gli antibiotici sono ampiamente utilizzati. Tuttavia, al momento della presentazione, il trattamento del tessuto necrotico e scarsamente perfuso ha raramente successo. Il pilastro della terapia è quello di fornire un’adeguata analgesia e di escludere qualsiasi patologia coincidente; per le lesioni periferiche può essere necessaria l’amputazione. Per il futuro, concentrarsi sulla prevenzione della calcificazione mediale può aiutare a ridurre l’alta mortalità vista in questa condizione.