Due tipi di valvole protesiche sono utilizzate per la chirurgia di sostituzione della valvola cardiaca: meccaniche o bioprotesiche. Le valvole meccaniche hanno una durata a lungo termine, ma richiedono un’anticoagulazione per tutta la vita, con rischi di trombosi, tromboembolismo o emorragia spontanea, e sono quindi meno che ideali, in particolare nei pazienti giovani (soggetti a lesioni, mestruazioni o gravidanze) e nei pazienti nei paesi in via di sviluppo, dove un attento monitoraggio dell’anticoagulazione può essere difficile.
Le valvole cardiache bioprotesiche (BHV) sono costruite da valvole cardiache suine o pericardio bovino conservato con glutaraldeide. I pazienti con BHV non richiedono anticoagulazione, ma il deterioramento strutturale della valvola può verificarsi, in particolare nei pazienti più giovani, rendendo necessaria la sostituzione, con il relativo rischio più elevato di mortalità.
La maggior parte delle stimate 275.000 a 370.000 sostituzioni annuali della valvola sono effettuate in pazienti anziani nel mondo sviluppato1. Tuttavia, a livello globale, si stima che ci siano 15 milioni di pazienti con cardiopatia reumatica, per lo più giovani nel mondo in via di sviluppo, con almeno 280.000 nuovi casi all’anno2. Solo circa il 7-8% della popolazione cinese e indiana ha accesso alla chirurgia cardiaca1,3, ma è probabile che la domanda aumenti notevolmente man mano che le economie di queste nazioni crescono e la tecnologia continua a svilupparsi, rendendo la sostituzione della valvola più fattibile. Ad esempio, la sostituzione percutanea della valvola transcatetere (in cui vengono utilizzate le BHV) viene attualmente eseguita in pazienti anziani troppo malati per la chirurgia cardiaca aperta standard4, ma dovrebbe ridurre al minimo l’intensità delle cure post-operatorie richieste, rendendola potenzialmente adatta ai pazienti di tutto il mondo. Quindi, c’è un enorme “mercato” potenziale per la sostituzione di BHV.
Il deterioramento strutturale della valvola o il fallimento che si verifica in BHVs è dipendente dall’età, con <10 per cento che si verifica in pazienti >65 anni di età, ma quasi uniforme fallimento entro 5 anni in pazienti <35 anni5. La calcificazione del BHV è molto probabilmente il risultato di una combinazione di processi chimici legati alla fissazione della glutaraldeide e di una risposta immunitaria allo xenotrapianto (sia umorale che cellulare)6. La ragione probabile che i giovani pazienti dimostrano tale distruzione aggressiva di un BHV è aumentata competenza immunitaria e metabolismo del calcio.
Le valvole fallite mostrano prove di infiammazione (infiltrazione di macrofagi e cellule mononucleate) e trombosi (deposizione di piastrine e fibrina)7, caratteristiche istopatologiche simili a quelle viste in tessuto vivo sperimentale / xenotrapianti di organo. Quindi, i progressi nel campo dello xenotrapianto d’organo sperimentale possono essere applicabili alla progettazione di BHVs più durevole, soprattutto per i pazienti giovani.
Nella combinazione xenotrapianto porcino-umano, il galattosio α1, 3 galattosio (Gal) antigene (presente sulla maggior parte dei tessuti di maiale) è il bersaglio principale per anticorpi umani anti-pig8. Questa reazione antigene-anticorpo è stata implicata da diversi gruppi nella calcificazione e fallimento di BHVs9,10. Questo problema può essere almeno parzialmente risolto se i BHV sono costruiti dai maiali geneticamente modificati che sono stati sviluppati come fonti di organi per lo xenotrapianto.
α1, 3-galattotransferasi gene-knockout (GTKO) maiali (che non esprimono antigeni Gal) sono stati incrociati con maiali che sono transgenici per proteine umane di regolazione del complemento, (ad esempio, CD46 CD55) e sono noti per fornire resistenza al danno umano mediato dal complemento. I maiali GTKO saranno presto disponibili esprimendo geni umani “anti-infiammatori” o “anti-trombotici”, entrambi i quali possono fornire ulteriore protezione a un BHV dalle risposte infiammatorie e immunitarie umane.
Se i BHV potessero essere modellati per fornire una sopravvivenza prolungata nei pazienti giovani e nei pazienti in cui l’anticoagulazione a lungo termine è controindicata, ci sarebbe probabilmente un cambiamento di paradigma nella sostituzione della valvola in tutto il mondo. Le materie prime necessarie per modellare BHVs (ad esempio, valvole o tessuto pericardico da wild-type, maiali o mucche non modificati) può essere ottenuto a costi minimi da macelli. I costi delle valvole da maiali geneticamente modificati sarebbero senza dubbio significativamente maggiori (anche se diminuirebbero significativamente con l’espansione degli allevamenti). Data la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente delle BHV migliorate, cioè i giovani in particolare nei paesi in via di sviluppo dove l’incidenza della cardiopatia reumatica rimane alta, il costo della BHV è una considerazione importante. Forse a causa di questo, fino ad oggi, le aziende coinvolte in questo campo non hanno mostrato alcun entusiasmo per studiare i maiali geneticamente modificati come future fonti di valvole o pericardio. Un approccio innovativo da parte di imprenditori in paesi come la Cina e l’India, insieme ad un crescente accesso alle mandrie di maiali geneticamente modificati, dovrebbe risolvere questo dilemma.