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DISCUSSIONE

A nostra conoscenza questo è il primo rapporto sul consumo di prodotti contenenti glucosamina e/o condroitina solfato in pazienti con malattia epatica cronica. L’assunzione frequente osservata nella popolazione studiata è sostanziale (23 su 150 pazienti, cioè il 15%), con 2 casi di possibile tossicità su 23 pazienti che hanno riconosciuto l’assunzione attuale o passata. Ciò rappresenta una tossicità epatica di quasi il 9% nei pazienti con malattia epatica cronica che riferiscono il consumo di questi farmaci. I due casi con danno epatico coincidente con il trattamento avevano epatite cronica C.

La revisione della letteratura ha mostrato diversi casi di presunta epatotossicità da glucosamina e condroitina solfato (Tabella (Tabella2).2). Nel 2007 è stato riportato un caso di epatite con aumenti dell’alanina aminotransferasi e della bilirubina totale di 6 e 10 volte, rispettivamente sopra i valori normali, in un paziente che aveva assunto glucosamina alle dosi terapeutiche per 4 settimane prima di presentare ittero e prurito. Altre eziologie sono state escluse con uno studio completo del paziente, e la biopsia epatica ha mostrato risultati compatibili con un’epatite indotta da farmaci. Un altro rapporto ha identificato 3 casi di probabile epatotossicità. Il primo era un paziente con una grave epatite colestatica che ha sviluppato un’insufficienza epatica fulminante con conseguente morte dopo aver assunto glucosamina per 4 settimane. Il secondo caso era una donna che aveva consumato un composto di glucosamina/condroitina e presentava anoressia, ittero ed eruzione cutanea con persistenza delle alterazioni biochimiche 6 mesi dopo l’inizio dei sintomi. Durante il follow up il paziente ha sviluppato segni di disfunzione epatica e la biopsia epatica ha mostrato un’epatite portale cronica. Il terzo caso era un paziente che presentava un aumento asintomatico delle transaminasi dopo aver consumato un composto contenente glucosamina per 6 mesi. Il recupero completo è stato raggiunto alla sospensione del farmaco. Due casi di probabile epatotossicità sono stati descritti nel 2010 in relazione al consumo di un integratore dietetico (move free advanced) che conteneva glucosamina e condroitina solfato. Il primo di questi casi ha presentato diarrea con un aumento delle aminotransferasi e della fosfatasi alcalina e il secondo un leggero aumento delle aminotransferasi senza sintomi specifici. Nessuno dei due casi ha presentato ittero o caratteristiche di insufficienza epatica e i due pazienti sono migliorati 7 e 12 settimane dopo il ritiro del prodotto.

I due casi seguiti da uno di noi (AP) erano pazienti senza precedenti malattie epatiche in cui è stata osservata una relazione tra il consumo di glucosamina e le alterazioni dei test di funzionalità epatica. Uno era una donna di 28 anni che ha presentato caratteristiche di epatite acuta con ittero e prurito a un mese dall’inizio del trattamento con glucosamina a causa di un forte disagio a entrambe le ginocchia dopo un piccolo trauma. Gli esami del sangue sono migliorati leggermente alla sospensione del trattamento con glucosamina con la successiva scomparsa dei sintomi. Sono state escluse eziologie virali, alcoliche, metaboliche e autoimmuni della malattia. Una biopsia epatica eseguita un anno dopo a causa della persistenza delle alterazioni biochimiche ha mostrato segni di epatite cronica. L’altro paziente era una donna di 56 anni che aveva valori di transaminasi persistenti 3 volte superiori alla norma. Tutte le potenziali cause di malattia del fegato sono state scartate e i valori delle transaminasi si sono normalizzati alla sospensione della glucosamina. Il trattamento è stato prescritto per migliorare i sintomi iniziali dell’osteoartrosi.

Prendendo in considerazione i nostri casi e quelli riportati in letteratura si possono sottolineare diverse caratteristiche. In primo luogo, tutti i casi avevano consumato composti con glucosamina o condroitina solfato alle dosi terapeutiche raccomandate, senza alcun avvertimento sulla possibile influenza di dosi all’interno della gamma del rischio di epatotossicità. Non è stata identificata nessun’altra possibile causa di danno epatico. Il sospetto di un’eziologia tossica nei nostri casi si basava sulla infrequenza degli episodi di elevazione importante dei valori delle transaminasi nell’epatite C cronica senza causa concomitante e sulla regressione alla sospensione del farmaco. L’ittero era il sintomo iniziale più frequente di compromissione epatica nei casi pubblicati, ma alcuni casi hanno presentato alterazioni asintomatiche nelle biochimiche epatiche, uno è stato grave insufficienza epatica e un altro ha sviluppato una malattia epatica cronica.

I meccanismi coinvolti nell’epatotossicità indotta dal farmaco non sono chiari. È da notare che la materia prima utilizzata nei composti contenenti glucosamina sono ottenuti da biopolimeri di gusci di invertebrati marini (gamberi, granchi, aragoste) e il condroitin solfato è preso dalla cartilagine della trachea di mucca e dalla cartilagine di squalo in Giappone. Uno dei nostri casi e due di quelli riportati in letteratura hanno presentato contemporaneamente reazioni di ipersensibilità e quindi l’ipersensibilità può essere stata il meccanismo che ha contribuito, almeno in uno dei casi. La responsabilità degli additivi contenuti nelle preparazioni di glucosamina usate per i nostri pazienti sembra improbabile, perché né l’aspartame, né il sorbitolo, né l’acido citrico, né il polietilenglicolo sono stati correlati a lesioni epatiche.

La glucosamina è un precursore del glicosaminoglicano, che si ritiene abbia un ruolo nella crescita della cartilagine e nella sua riparazione. La condroitina fa parte di una grande molecola di proteoglicano che dà flessibilità alla cartilagine e si pensa che inibisca gli enzimi che distruggono la cartilagine. La glucosamina è usata nel trattamento dell’osteoartrite, una malattia derivante dalla degenerazione della cartilagine ialina articolare che porta alla perdita di cartilagine. L’osteoartrite è molto diffusa nella popolazione generale, in particolare nei soggetti anziani. Causa una morbilità significativa a causa del dolore e della disabilità funzionale delle articolazioni, nonché un aumento dei costi sanitari. La ragione per l’uso di glucosamina o condroitina solfato in questi pazienti risiede nella convinzione che l’osteoartrite è associata a una carenza di sostanze naturali chiave e questi prodotti forniscono un substrato per la sintesi della matrice cartilaginea. Inoltre, forniscono una protezione contro gli enzimi che degradano la cartilagine. Alcuni studi randomizzati controllati con placebo che utilizzano la glucosamina hanno mostrato una diminuzione dei sintomi dell’osteoartrite nel gruppo che riceveva la glucosamina rispetto al gruppo di controllo, ma questo non è stato riscontrato in altri. In questi studi non sono stati osservati effetti collaterali legati al fegato. Nella revisione Cochrane del 2005 è stato riportato che negli studi più vecchi e di minore qualità l’effetto del placebo era maggiore, mentre il sollievo dal dolore era simile nei pazienti che ricevevano glucosamina o placebo negli studi di migliore qualità. In Europa i diversi composti contenenti glucosamina o condroitina da soli o in combinazione richiedono una prescrizione medica, ma in Nord America possono essere acquistati come integratori senza ricetta, aggiungendo così un ulteriore rischio di potenziali effetti avversi perché i farmaci vengono assunti senza alcun giudizio medico o sono scarsamente purificati.

Forme lievi di epatotossicità possono rimanere non diagnosticate a causa dell’assenza di espressione clinica con analisi di laboratorio non effettuate in pazienti che lamentano dolori articolari prima e durante il trattamento con glucosamina o condroitina solfato. Le nostre osservazioni suggeriscono che questi prodotti dovrebbero essere sospettati come possibile causa delle alterazioni analitiche nei pazienti in trattamento con questi farmaci che mostrano un’alterazione dei valori delle transaminasi. In questi casi, l’interruzione del farmaco sembra giustificata tenendo conto della loro bassa o discutibile efficacia terapeutica e della possibilità di sviluppare un danno epatico più grave con l’uso continuato.