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DISCUSSION

In questo studio, i livelli sierici di LEV (nontrough) hanno mostrato una correlazione negativa trascurabile con la dose di LEV data per chilogrammo (kg) di peso corporeo. Mathew et al. (n = 69) hanno ottenuto una correlazione positiva trascurabile (r = 0,29), mentre May et al. (n = 297) hanno ottenuto una correlazione moderatamente positiva (r = 0,67) tra la concentrazione sierica di LEV trough e la dose per kg di peso corporeo. Anche se esiste una relazione lineare tra la dose e i livelli sierici di LEV in un intervallo di dose di 500-5000 mg, alcuni studi hanno tuttavia suggerito che i livelli sierici di LEV possono essere influenzati da una serie di parametri come l’età, il peso corporeo, la comedicazione, l’insufficienza epatica o renale. Inoltre, le concentrazioni di LEV dipendono dall’intervallo di tempo dall’ultima dose assunta, e a causa della breve emivita (6-8 ore), ci si aspettano grandi fluttuazioni durante il giorno; di conseguenza, i livelli non di picco di LEV non potrebbero essere ben correlati con la dose.

I livelli sierici di LEV hanno mostrato una correlazione positiva trascurabile con l’età dei pazienti come visto anche da Mathew et al. (r = 0,19) nel loro studio. I pazienti più anziani hanno mostrato livelli sierici di LEV più alti rispetto ai pazienti più giovani. Questo è in accordo con uno studio condotto da May et al. secondo il quale i pazienti anziani hanno bisogno di una dose di LEV inferiore per peso corporeo rispetto ai giovani adulti per raggiungere livelli di LEV comparabili. Si è concluso che gli adulti più anziani hanno una clearance (CL) più bassa rispetto agli adulti più giovani e quindi richiedono una dose media del 40% inferiore di LEV per raggiungere lo stesso livello sierico. L’età influenza la clearance apparente del LEV nella misura maggiore, come dimostrato da una riduzione del 40% negli anziani rispetto agli adulti. Questa differenza nella concentrazione sierica di LEV può essere dovuta alla differenza nel tasso di clearance del farmaco dal rene con l’età.

Tre studi fatti sulla correlazione dei livelli sierici di LEV con il sesso sono usciti con una conclusione che il sesso non ha avuto alcun effetto significativo sui livelli sierici, e/o clearance di LEV ma un altro studio ha trovato che le femmine avevano il 12% in più di esposizione LEV rispetto ai maschi. Nel presente studio, solo due pazienti (un maschio e una femmina) hanno potuto essere confrontati in quanto i campioni di sangue sono stati raccolti nello stesso intervallo di tempo (3,5 ore), dove il paziente femmina ha mostrato una concentrazione più alta di LEV rispetto al paziente maschio. Questo potrebbe essere dovuto alle differenze nel peso corporeo tra i due generi (i maschi sono più pesanti), ma a causa del numero limitato di soggetti comparabili, non è stato possibile trarre conclusioni significative per quanto riguarda l’effetto del genere sui livelli sierici di LEV. Radtke nel suo studio (n = 391) ha mostrato che qualsiasi differenza nei parametri farmacocinetici (se presente) è probabilmente legata alle differenze nel peso corporeo di entrambi i generi e non mostra differenze quando normalizzato per il peso corporeo.

Secondo Pigeolet et al. (n = 524) il peso corporeo ha un effetto statisticamente significativo sulla clearance plasmatica apparente di LEV e il suo volume di distribuzione. La diminuzione del peso corporeo da 70 kg a 40 kg ha aumentato l’esposizione al LEV del 16%. Anche in questo studio, i livelli sierici sono stati trovati più alti nei pazienti ≤60 kg rispetto ai pazienti >60 kg, e la correlazione tra i livelli sierici di LEV e il peso corporeo era trascurabilmente negativa rispetto a quella vista da Mathew et al. (r = 0.12)

In uno studio (n = 24), è stato trovato che tutti i parametri farmacocinetici di entrambe le formulazioni orali e liquide di LEV erano bioequivalenti e quindi nessun aggiustamento nel dosaggio è necessario se un paziente è passato da una formulazione all’altra. In questo studio, tutti i pazienti tranne due erano in compresse orali. L’unico paziente in sciroppo era anziano (73 anni) e ha mostrato una concentrazione più alta di LEV che potrebbe essere dovuta all’età. D’altra parte, l’altro paziente (età 65 anni) che prendeva l’iniezione endovenosa aveva un’alta concentrazione che potrebbe anche essere dovuta all’età o a una dose più alta. Pertanto, non è stato possibile trarre una chiara conclusione sull’effetto delle formulazioni sulla concentrazione sierica di LEV.

Tutti i pazienti hanno mostrato conformità alla terapia farmacologica in quanto avevano livelli rilevabili di LEV nel loro siero, ma possono o non possono essere strettamente aderenti al programma di dosaggio in quanto questi livelli sono stati misurati in diversi intervalli di tempo dall’assunzione del farmaco e dalla raccolta del campione di sangue e variano ampiamente con un intervallo di 0,4-102,2 µg/ml. I valori sul lato inferiore di questo intervallo sono ben al di sotto dell’intervallo di trogolo inferiore stabilito di LEV (prima della dose successiva programmata) negli studi occidentali (12 µg/ml), mentre i pazienti mostrano ancora un miglioramento nella loro frequenza delle crisi.

Non è stata osservata alcuna relazione della risposta clinica vista nei nostri pazienti con la concentrazione sierica di LEV. Questo era simile a quello che è stato visto nello studio condotto da Sheinberg et al., (n = 50) dove il 95% dei pazienti ha avuto più di una riduzione del 50% della frequenza delle convulsioni; solo un paziente ha avuto un aumento della frequenza delle convulsioni, e due non hanno avuto alcun cambiamento nella frequenza delle convulsioni dopo l’inizio di LEV.

La co-somministrazione di induttori enzimatici AEDs ridotto la concentrazione sierica di LEV rispetto alla co-somministrazione di AEDs neutro mentre la co-somministrazione di VA aumentato la concentrazione LEV. La diminuzione dei livelli sierici di LEV si verifica a causa dell’aumento della sua clearance (CL/F) con l’uso concomitante di AEDs induttori enzimatici che hanno un effetto inducibile sugli enzimi (esterasi plasma, idrolasi) coinvolti nel metabolismo LEV. D’altra parte, l’aumento di grasso legato all’aumento del consumo di cibo è un noto ADR causato dal VA. L’aumento dei livelli sierici di LEV con l’AV si verifica a causa del cambiamento della composizione dell’acqua corporea in quanto il LEV si dissolve in acqua. Il volume di distribuzione (V/F) di LEV è diminuito dall’AV.

Hirsch et al. (n = 629) hanno mostrato che la sonnolenza e gli effetti psichiatrici/comportamentali erano gli effetti avversi più comuni associati all’uso di LEV. Sheinberg et al. hanno trovato che non c’era alcuna relazione tra le concentrazioni sieriche di LEV ed eventi avversi. Anche in questo studio, abbiamo trovato che gli ADR più comuni erano sonnolenza e aggressività e che non potevano essere correlati con le concentrazioni sieriche di LEV.

Nessun paziente ha mostrato segni di tossicità come psicosi o tendenze suicide. In letteratura non c’è un limite massimo dei livelli sierici di LEV al di sopra del quale appare la tossicità. Solo tre pazienti hanno mostrato livelli sierici di LEV al di sopra del limite superiore dell’intervallo terapeutico di trogolo (46 µg/ml). Poiché questi livelli sono stati ottenuti a 3 h (87,1 µg/ml), 3,5 h (73,6 µg/ml) e 14 h (102,2 µg/ml) dall’assunzione del farmaco e dalla raccolta del campione di sangue, essi non possono suggerire livelli tossici anche altrimenti.