Un secolo fa, la sifilide era una grande minaccia per la salute pubblica in Europa. Ma negli anni ’20, la situazione è migliorata drasticamente grazie al successo dell’introduzione dei primi farmaci antibatterici per combattere la malattia. Queste terapie sono il risultato delle ricerche di Paul Ehrlich (Informazioni supplementari S1 (riquadro)), che ha anche ricevuto il premio Nobel (con Elie Metchnikoff) 100 anni fa in riconoscimento del suo lavoro sull’immunità. In vista di questo centenario, e dell’attuale stagnazione delle pipeline antibatteriche, sembra opportuno riflettere sui contributi rivoluzionari di Ehrlich alla nascita della chemioterapia (vedi Rif. 1 per ulteriori letture).
La carriera di ricerca di Ehrlich iniziò con la colorazione selettiva delle cellule con coloranti, che gli permise di identificare i mastociti e i diversi tipi di granulociti. Tali studi lo portarono a formulare il concetto di molecole che si legano specificamente ai recettori cellulari; come una chiave che può aprire solo la serratura per cui è stata fatta. Nell’amata terminologia latina di Ehrlich: Corpora non agunt nisi fixata (gli agenti funzionano solo quando sono legati). Il principio della serratura a chiave portò alla teoria delle catene laterali della formazione degli anticorpi, che divenne una pietra miliare della nuova disciplina emergente dell’immunologia, come riconosciuto dal premio Nobel.
Poi, Ehrlich decise di rivisitare le piccole molecole, ora con l’obiettivo di trovare un proiettile magico o therapia sterilisans magna (grande terapia sterilizzante) per uccidere i patogeni microbici. Durante il suo lavoro con i coloranti, Ehrlich aveva testato gli effetti del blu di metilene sui plasmodi della malaria, e così cercò prima di tutto dei farmaci contro i parassiti. Insieme al suo postdoc, Shiga, scelse i tripanosomi africani come bersaglio e il rosso trypan come farmaco, e presto stabilì la prova di principio nel 1904. Egli notò anche il primo esempio dell’emergere della resistenza alla chemioterapia.
Ehrlich rivolse poi la sua attenzione all’atoxyl, un composto arsenicale che era già stato usato per il trattamento della malattia del sonno in Africa, che purtroppo aveva la cecità come effetto collaterale intollerabile. Ehrlich, tuttavia, riconobbe il potenziale di modifiche chimiche dell’atoxyl per migliorarne la sicurezza.
Schaudinn e Hoffmann avevano identificato l’agente eziologico della sifilide, ora noto come Treponema pallidum, nel 1905, e, cosa importante, Uhlenhuth e Salmon avevano precedentemente riportato che l’atoxyl non è solo attivo contro i tripanosomi, ma anche contro le spirochete del pollame. Ehrlich guidato esperti chimici presso l’Istituto Georg-Speyer-Haus di Francoforte per sintetizzare derivati atoxyl per il test in un sistema high-throughput per lo screening per entrambi gli effetti collaterali antimicrobici e indesiderati presso l’Istituto adiacente per la terapia sperimentale, che ha anche guidato (informazioni supplementari S2 (box)). Lo screening dei derivati fino alla preparazione 606 è stato fatto nei topi infettati con tripanosomi, e poiché questo screening ha rivelato un’alta attività, il composto 606 è stato testato contro le spirochete del pollame. Ha fornito una cura rapida, e così Ehrlich si è rivolto al suo obiettivo finale: Poco prima della scoperta del composto 606, Uhlenhuth aveva adattato il T. pallidum per fornire un modello di coniglio, in cui il composto 606 si rivelò altamente efficace. Il primo studio clinico su 50 pazienti con sifilide all’ultimo stadio utilizzando il salvarsan (come Ehrlich aveva chiamato il composto 606) fu condotto nel 1909, e si concluse con un impressionante risultato positivo.
Tuttavia, quando il salvarsan divenne più ampiamente utilizzato, gli effetti collaterali divennero più frequenti, ed Ehrlich subì un periodo di accuse umilianti. Imperterrito, analizzò l’origine degli effetti collaterali e scoprì che il farmaco si degradava rapidamente in prodotti tossici quando veniva sciolto in acqua impura senza basificazione o quando la soluzione terapeutica veniva lasciata all’aria. Per affrontare queste carenze, Ehrlich diresse la modifica chimica del salvarsan per produrre un analogo solubile in acqua che non richiedeva la basificazione, pur mantenendo la sua elevata attività terapeutica. Dopo aver realizzato altri 300 derivati, nel 1912, il composto 914 (neosalvarsan) si dimostrò sicuro e attivo – la missione era compiuta.
Ehrlich ebbe la fortuna di avere a disposizione un istituto con chimici di alto livello e un istituto attrezzato per la sperimentazione animale ad alto rendimento. Inoltre, esisteva uno stretto rapporto con la Hoechst Company, che ha immediatamente dato in licenza i brevetti dei farmaci e li ha prodotti in grandi quantità per uso clinico. Così, la traduzione della sua ricerca in un farmaco fu realizzata rapidamente. Tali partenariati pubblico-privato potrebbero contribuire ad accelerare lo sviluppo di farmaci anti-infettivi oggi, un bisogno urgente se vogliamo evitare il rischio di ricadere nei tempi pre-antibiotici di Ehrlich.