Patanase Spray Nasale

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’Azione

Olopatadina è un antagonista del recettore dell’istamina H1. L’attività antistaminica dell’olopatadina è stata documentata in tessuti isolati, modelli animali ed esseri umani.

Farmacodinamica

Effetti cardiaci

In uno studio di sicurezza cardiovascolare controllato con placebo, 32 volontari sani hanno ricevuto 20 mg di soluzione orale di olopatadina due volte al giorno per 14 giorni (dose giornaliera 8 volte maggiore della dose giornaliera raccomandata per via nasale). Il cambiamento del QTcF (QT corretto con il metodo di correzione di Fridericia per la frequenza cardiaca) dal basale è stato di -2,7 msec e -3,8 msec per l’olopatadina e il placebo, rispettivamente. In questo studio, 8 soggetti trattati con olopatadina avevano un cambiamento del QTcF dal basale di 30 – 60 msec, 1 soggetto aveva un cambiamento del QTcF dal basale maggiore di 60 msec, e nessun soggetto aveva valori del QTcF maggiori di 500 msec. Otto soggetti trattati con placebo avevano un cambiamento del QTcF dal basale di 30 – 60 msec, nessun soggetto aveva un cambiamento del QTcF dal basale maggiore di 60 msec, e nessun soggetto aveva valori del QTcF maggiori di 500 msec. In uno studio di 12 mesi su 429 pazienti affetti da rinite allergica perenne trattati con PATANASE spray nasale 2 spruzzi per narice due volte al giorno, non è stata osservata alcuna prova di effetti dell’olopatadina cloridrato sul prolungamento del QT.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche dell’olopatadina sono state studiate dopo somministrazione per via nasale, orale, intravenosa e topica oculare. L’olopatadina ha mostrato una farmacocinetica lineare attraverso le vie studiate su un ampio intervallo di dosi.

Assorbimento

Soggetti sani: L’olopatadina è stata assorbita con concentrazioni plasmatiche individuali di picco osservate tra 30 minuti e 1 ora dopo la somministrazione intranasale due volte al giorno di PATANASE spray nasale. La concentrazione plasmatica di picco media (± SD) allo stato stazionario (Cmax) dell’olopatadina era di 16,0 ± 8,99ng/mL. L’esposizione sistemica indicizzata dall’area sotto la curva (AUC0-12) era in media di 66,0 ± 26,8 ng-h/mL. La biodisponibilità assoluta media dell’intranasalolopatadina è del 57%. Il rapporto medio di accumulo dopo la somministrazione intranasale multipla di PATANASE spray nasale è stato di circa 1,3.

Pazienti con rinite allergica stagionale (SAR): L’esposizione sistemica dell’olopatadina nei pazienti SAR dopo la somministrazione intranasale due volte al giorno di PATANASE Nasal Spray era paragonabile a quella osservata nei soggetti sani. L’olopatadina è stata assorbita con picchi di concentrazione plasmatica osservati tra 15 minuti e 2 ore. La Cmax media allo stato stazionario era 23,3 ± 6,2ng/mL e l’AUC0-12 era in media 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Distribuzione

Il legame proteico dell’olopatadina era moderato a circa il 55% nel siero umano e indipendente dalla concentrazione del farmaco nell’intervallo da 0,1 a 1000 ng/mL. L’olopatadina è stata legata prevalentemente all’albumina del siero umano.

Metabolismo

L’olopatadina non è ampiamente metabolizzata. Sulla base di profili di plasmametaboliti dopo la somministrazione orale di olopatadina, almeno sei metaboliti minori circolano nel plasma umano. Olopatadina rappresenta il 77% del picco di radioattività totale del plasma e tutti i metaboliti ammontavano a < 6% combinato. Due di questi sono stati identificati come N-ossido di olopatadina e N-desmetil olopatadina. In studi in vitro con isoenzimi del citocromo P450 umano (CYP) e con le monoossigenasi contenenti flavina (FMO), la formazione di N-desmetil olopatadina (Ml) è stata catalizzata principalmente dal CYP3A4, mentre l’N-ossido di olopatadina (M3) è stato catalizzato principalmente da FMO1 e FMO3. L’olopatadina a concentrazioni fino a 33.900 ng/mL non ha inibito il metabolismo in vitro di substrati specifici per CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Il potenziale dell’olopatadina e dei suoi metaboliti di agire come induttori degli enzimi CYP non è stato valutato.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica dell’olopatadina è da 8 a 12 ore. L’olopatadina viene eliminata principalmente attraverso l’escrezione urinaria. Circa il 70% di una dose orale di olopatadina cloridrato è stata recuperata nelle urine e il 17% nelle feci. Del materiale relativo al farmaco recuperato entro le prime 24 ore nelle urine, l’86% era olopatadina invariata con l’equilibrio composto da olopatadina N-ossido e N-desmetil olopatadina.

Popolazione speciale

Deficit epatico: Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico specifico che esamini l’effetto della compromissione epatica. Poiché il metabolismo dell’olopatadina è una via di eliminazione minore, nessun aggiustamento del regime di dosaggio di PATANASE Spray nasale è giustificato nei pazienti con insufficienza epatica.

Inadeguatezza renale: I valori medi di Cmax per la colopatadina in seguito a singole dosi intranasali non sono risultati molto diversi tra i soggetti sani (18,1 ng/mL) e i pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave (range da 15,5 a 21,6 ng/mL). L’AUC0-12 plasmatica media era due volte superiore nei pazienti con grave compromissione (clearance della creatinina < 30mL/min/1,73 m²). In questi pazienti, le concentrazioni plasmatiche di picco allo stato stazionario diolopatadina sono circa 10 volte inferiori a quelle osservate dopo dosi orali più elevate di 20 mg, due volte al giorno, che sono state ben tollerate. Questi risultati indicano che nessun aggiustamento del regime di dosaggio di PATANASE Spray nasale è giustificato nei pazienti con insufficienza renale.

Gender: L’esposizione sistemica media (Cmax e AUC0-12) in pazienti SAR di sesso femminile in seguito a somministrazione multipla di olopatadina era superiore del 40% e del 27%, rispettivamente, rispetto ai valori osservati in pazienti SAR di sesso maschile.

Razze: Gli effetti della razza sulla farmacocinetica di olopatadina non sono stati adeguatamente studiati.

Età: Pazienti pediatrici da 6 a 11 anni di età: La farmacocinetica sistemica di olopatadina, olopatadina N-ossido e N-desmetil olopatadina in pazienti da 6 a 11 anni di età è stata caratterizzata utilizzando i dati di 42 pazienti pediatrici cui è stato somministrato PATANASE spray nasale, una dose per narice due volte al giorno per un minimo di 14 giorni. La Cmax media (15,4 ±7,3 ng/mL) dell’olopatadina era circa 2 volte inferiore a quella osservata negli adulti (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). La Cmax e l’AUC0-12 di olopatadina N-ossido erano paragonabili a quelle osservate negli adulti. La Cmax e l’AUC0-12 della N-desmetil olopatadina sono circa il 18% e il 37% più alte di quelle osservate negli adulti, rispettivamente.

Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni di età: La farmacocinetica sistemica di olopatadina, olopatadina N-ossido e N-desmetilolopatadina è stata caratterizzata utilizzando metodi di farmacocinetica di popolazione applicati a dati sparsi (circa 5 campioni per paziente) ottenuti da 66 pazienti pediatrici (da 2 a meno di 6 anni di età) cui è stata somministrata metà della dose raccomandata per gli adulti (1 spray per narice) di PATANASE spray nasale due volte al giorno per un minimo di 14 giorni. La Cmax media e l’AUC0-12 dell’olopatadina erano rispettivamente 13,4 ± 4,6ng/mL e 75,0± 26,4 ng*hr/mL. La Cmax media e l’AUC0-12 diolopatdina N-ossido e Ndesmetil olopatadina erano simili a quelle di pazienti da 6 a 11 anni di età.

Studi di interazione farmacologica

Le interazioni farmacologiche con gli inibitori degli enzimi epatici non sono previste perché l’olopatadina viene eliminata prevalentemente per escrezione renale.L’olopatadina non ha inibito il metabolismo in vitro di substrati specifici per CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Sulla base di questi dati, non sono previste interazioni farmacologiche che coinvolgono l’inibizione del P450. A causa del legame modestproteico dell’olopatadina (55%), non sono previste anche interazioni farmacologiche attraverso lo spostamento dalle proteine plasmatiche.

Tossicologia animale

Studi di tossicologia riproduttiva

L’olopatadina non è risultata teratogena nei conigli e nei ratti a dosi fino a 400 o 600 mg/kg/giorno, rispettivamente (circa 1.400 e 1.000 volte l’MRHD per adulti su base mg/m², rispettivamente). Tuttavia, è stato osservato un aumento del numero di feti vivi nei conigli a dosi orali di 25 mg/kg (circa 88 volte l’MRHD per adulti su base amg/m²) e oltre, e nei ratti a dosi orali di 60 mg/kg (circa 100 volte l’MRHD per adulti su base mg/m²) e oltre. Nei ratti, la vitalità e il peso corporeo dei cuccioli sono stati ridotti il giorno 4 post partum alle dosi orali di 60 mg/kg (circa 100 volte l’MRHD per gli adulti su base mg/m²) e oltre, ma nessun effetto sulla vitalità è stato osservato alla dose di 20 mg/kg (circa 35 volte l’MRHD per gli adulti su base mg/m²).

Studi clinici

Pazienti adulti e adolescenti di 12 anni e più

L’efficacia e la sicurezza di PATANASE spray nasale sono state valutate in tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrici, con placebo (spray nasale con veicolo), della durata di 2 settimane in pazienti adulti e adolescenti di 12 anni e più con sintomi di rinite allergica stagionale. I tre studi clinici sono stati condotti negli Stati Uniti e hanno incluso 1.598 pazienti (556 maschi e 1.042 femmine) di 12 anni e più. In questi tre studi 587 pazienti sono stati trattati con PATANASE spray nasale 0,6%, 418 pazienti sono stati trattati con PATANASE spray nasale 0,4% e 593 pazienti sono stati trattati con lo spray nasale veicolo. La valutazione dell’efficacia si è basata sulla registrazione da parte del paziente di 4 sintomi nasali individuali (congestione nasale, rinorrea, prurito al naso e starnuti) su una scala di gravità categorica da 0 a 3 (0= assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave) come punteggio riflessivo o istantaneo. Il punteggio riflessivo richiedeva ai pazienti di registrare la gravità dei sintomi nelle 12 ore precedenti; il punteggio istantaneo richiedeva ai pazienti di registrare la gravità dei sintomi al momento della registrazione. L’endpoint primario di efficacia era la differenza rispetto al placebo nel cambiamento percentuale rispetto al basale nel punteggio medio dei sintomi nasali totali riflessivi del mattino e della sera (rTNSS) nella media delle 2 settimane di trattamento. In tutti e 3 gli studi, i pazienti trattati conPATANASE spray nasale, due spruzzi per narice, due volte al giorno, hanno esibito diminuzioni statisticamente maggiori nel rTNSS rispetto al vehiclenasal spray. I risultati per il rTNSS da due prove rappresentative sono mostrati inTabella 3.

Tabella 3: Punteggio medio dei sintomi nasali totali riflessivi (rTNSS) in pazienti adulti e adolescenti con rinite allergica stagionale

	Trattamento	N	Baseline	Cambio dal Baseline	Differenza dal Placebo
					Stima	95% CI	p-valore
Studio 1	PATANASE Spray nasale 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Spray nasale 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0.26)	0.0023
	Veicolo spray nasale	191	8.75	-2.67
Studio 2	PATANASE spray nasale 0.6%	220	9.17	-2.9	-0.98	(-1.37, -0.59)	< 0.0001
	PATANASE Nasal Spray 0.4%	228	9.26	-2.63	-0.72	(-1.11, -0.33)	0.0003
	Vehicle Nasal Spray	223	9.07	-1.92

Occhi pruriginosi e lacrimazione sono stati valutati come endpoint secondari ma il rossore degli occhi non è stato valutato. In due degli studi, i pazienti trattati con PATANASE spray nasale hanno avuto diminuzioni significativamente maggiori nei punteggi dei sintomi riflessivi per gli occhi pruriginosi e gli occhi che lacrimano, rispetto allo spray nasale veicolo.

Negli studi sulle allergie stagionali di 2 settimane, l’inizio dell’azione è stato valutato anche mediante valutazioni istantanee TNSS due volte al giorno dopo la prima dose del farmaco in studio. In questi studi, l’inizio dell’azione è stato visto dopo 1 giorno di dosaggio. L’inizio dell’azione è stato valutato in tre studi sull’unità di esposizione ambientale con dosi singole di PATANASE spray nasale. In questi studi, i pazienti con rinite allergica stagionale sono stati esposti ad alti livelli di polline nell’unità di esposizione ambientale e poi trattati con PATANASE spray nasale o con lo spray nasale veicolo, due spruzzi in ogni narice, dopo di che hanno auto-riferito i loro sintomi allergici ogni ora come punteggi istantanei per le 12 ore successive. PATANASE Nasal Spray 0,6% è risultato avere un inizio d’azione di 30 minuti dopo il dosaggio nell’unità di esposizione ambientale.

Pazienti pediatrici da 6 a 11 anni di età

Ci sono stati 3 studi clinici della durata di 2 settimane con olopatadina spray nasale in pazienti da 6 a 11 anni di età con rinite allergica stagionale. L’efficacia di Patanase Nasal Spray è stata valutata in 2 dei 3 studi. Uno dei 2 studi che ha mostrato l’efficacia era uno studio clinico arandomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico, controllato con placebo (spray nasale con veicolo) della durata di 2 settimane che includeva 1.188 bambini dai 6 ai 12 anni con rinite allergica stagionale. La valutazione dell’efficacia si basava sulla registrazione da parte del paziente/caregiver di 4 sintomi nasali individuali (congestione nasale, rinorrea, prurito al naso e starnuti) su una scala di gravità categorica da 0 a 3 (0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave) come punteggio riflessivo o istantaneo. Il punteggio riflessivo ha catturato la gravità dei sintomi nelle 12 ore precedenti; il punteggio istantaneo ha catturato la gravità dei sintomi al momento della registrazione. L’endpoint primario di efficacia era la differenza rispetto al placebo nel cambiamento percentuale rispetto al basale nella media dei pazienti/caregiver riferiti al mattino e alla sera del punteggio totale riflessivo dei sintomi nasali (rTNSS) in media per il periodo di trattamento di 2 settimane. I pazienti trattati conPATANASE spray nasale, 1 o 2 spruzzi per narice due volte al giorno, hanno avuto riduzioni statisticamente maggiori di rTNSS rispetto allo spray nasale veicolo.

Tabella 4: Punteggio medio dei sintomi nasali totali riflessivi (rTNSS) in pazienti pediatrici di 6-11 anni di età con rinite allergica stagionale

Trattamento	N	Baseline	Cambio dal baseline	Differenza dal Placebo
				Stima	95% CI	p-valore
PATANASE Spray nasale 0.6%, 1 spruzzo per narice due volte al giorno	294	8.99	-2.24	-0.55	(-0.90, -0.19)	0.0015
Spruzzo nasale di veicolo, 1 spruzzo per narice due volte al giorno	294	9.09	-1.7

Occhi pruriginosi e lacrimazione sono stati valutati come endpoint secondari nello stesso studio, ma il rossore degli occhi non è stato valutato. I pazienti trattati con PATANASE spray nasale hanno avuto diminuzioni significativamente maggiori nei punteggi dei sintomi riflessivi per gli occhi pruriginosi e gli occhi che lacrimano, rispetto al veicolo spray nasale.