p21: una proteina per governare il destino delle cellule

Quando il cancro viene trattato con la chemioterapia, le cellule superstiti possono acquisire un fenotipo proliferativo o senescente. L’inibitore della chinasi ciclina-dipendente p21 è solitamente considerato un promotore chiave di quest’ultimo.

Hsu e colleghi hanno elegantemente dimostrato in vitro che l’espressione iniziale di p21 dopo l’esposizione alla chemioterapia controlla il destino delle cellule a valle dopo il danno al DNA indotto dal trattamento di 1 giorno con doxorubicina. Hanno usato una tecnica di marcatura della fluorescenza di p21 basata su CRISPR, un rilevatore di fase del ciclo cellulare, diverse sonde (per il danno al DNA e la proliferazione cellulare) e analisi di imaging per tracciare le dinamiche e il fenotipo di p21 nel tempo a livello di singola cellula. Modulando l’espressione di p21, gli autori hanno identificato un ruolo causale per l’espressione precoce di p21 durante l’impulso del farmaco nel determinare le decisioni di destino delle singole cellule di andare incontro a proliferazione o senescenza entro il giorno 5. Inaspettatamente, la maggior parte delle cellule che hanno subito elevate quantità di danni al DNA nelle fasi S e G2 avevano una bassa espressione di p21 nei primi tempi, ma è aumentata nel tempo, con conseguente senescenza. Al contrario, un danno moderato al DNA cellulare, osservato nella fase G1, ha causato uno stato intermedio instabile di p21 in cui le cellule potevano evolvere a p21low e adottare un fenotipo proliferativo o progredire a p21high e diventare senescenti. Gli autori hanno scoperto che uno stato p21high durante G1 era principalmente causato dall’attivazione della segnalazione della proteina mutata dell’atassia-telangiectasia (ATM), mentre uno stato p21low in S/G2 era principalmente dovuto alla repressione di p21 dalla segnalazione della checkpoint kinase 1 (CHK1) e dalla degradazione proteasomica. p53 è un attivatore trascrizionale diretto di p21, e Myc sopprime questa attivazione, ma gli autori hanno dimostrato usando strategie siRNA che queste proteine non possono giustificare direttamente la dinamica di p21 osservata. Infine, Hsu e colleghi hanno descritto diverse strategie farmacologiche per ridurre le sottopopolazioni proliferative e senescenti durature dopo la chemioterapia, inibendo le proteine ATM/CHK1 e anti-apoptotiche, rispettivamente.

Questo studio suggerisce che prendere di mira il checkpoint G1/S può aiutare a evitare la proliferazione delle cellule tumorali che sopravvivono alla chemioterapia. Restano diverse domande senza risposta, come il ruolo della fosforilazione di p21 nelle decisioni del destino cellulare, gli effetti delle attuali strategie di targeting di p53 sul potenziale di proliferazione a lungo termine delle cellule tumorali, o il ruolo di altre proteine che regolano il ciclo cellulare e la senescenza. Ciononostante, questo studio potrebbe migliorare il trattamento del cancro aiutando a identificare combinazioni di farmaci che evitano la ricaduta del tumore a causa del ritorno delle cellule allo stato proliferativo.