OMIM Entry – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché la sindrome Potocki-Lupski (PTLS) è una sindrome da gene contiguo causata dalla duplicazione del cromosoma 17p11.2.

Vedi anche la sindrome di Smith-Magenis (SMS; 182290), che è associata alla delezione reciproca del cromosoma 17p11.2 e mostra caratteristiche cliniche sovrapponibili.

La sindrome di Potocki-Lupski è un disturbo dello sviluppo caratterizzato da ipotonia, mancata crescita, ritardo mentale, disturbi pervasivi dello sviluppo e anomalie congenite. Tutti i casi segnalati si sono presentati sporadicamente senza bias nell’origine parentale dei riarrangiamenti. La maggior parte delle duplicazioni sono di 3,7 Mb e identificabili solo tramite analisi di ibridazione genomica comparativa (CGH). Circa il 60% dei pazienti PTLS hanno una microduplicazione del cromosoma 17p11.2 reciproca alla comune microdelezione ricorrente di 3.7 Mb nella SMS (sintesi di Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) hanno descritto 2 maschi non correlati con ritardo dello sviluppo e lievi caratteristiche facciali dismorfiche associate alla duplicazione di 17p11.2. L’estensione della regione duplicata è stata determinata usando sonde di DNA a copia singola ed è stata confermata dall’ibridazione in situ a fluorescenza. Brown et al. (1996) hanno sollevato la questione se questo fosse un reciproco della delezione della sindrome di Smith-Magenis.

Potocki et al. (2000) hanno riportato 7 pazienti non imparentati, valutati per il ritardo dello sviluppo, che avevano duplicazioni de novo della stessa regione cancellata nella SMS. Le caratteristiche cliniche includevano un lieve ritardo mentale, anomalie comportamentali come deficit di attenzione, iperattività e autismo, bassa statura e anomalie dentali come malocclusione e denti affollati. Due pazienti avevano una facies dismorfica con facies triangolare, philtrum liscio, palato alto e arcuato, bossing frontale e ipoplasia mandibolare e mascellare. Un terzo paziente aveva una palatoschisi sottomucosa e un’ugola bifida. In generale, tuttavia, il fenotipo era meno grave di quello visto nella sindrome da delezione SMS.

Potocki et al. (2007) hanno eseguito valutazioni cliniche sistematiche multidisciplinari in un sottogruppo di 10 soggetti, compreso 1 soggetto che portava la più piccola duplicazione identificata fino a quel momento. A parte il ritardo dello sviluppo, il deterioramento del linguaggio e il deterioramento cognitivo, le caratteristiche cliniche più frequenti della PTLS erano ipotonia, scarsa alimentazione e mancata crescita nell’infanzia, disfagia oro-faringea, caratteristiche autistiche, apnea ostruttiva e centrale del sonno, anomalie cardiovascolari strutturali, anomalie dell’elettroencefalogramma (EEG) e ipermetropia. Le caratteristiche riportate in più del 50% dei pazienti con la delezione reciproca SMS non sono state osservate o sono state viste solo raramente nella sindrome da duplicazione 17p11.2, tra cui bassa statura, problemi di udito, anomalie otorinolaringoiatriche, anomalie oftalmiche come miopia e amartomi dell’iride, anomalie genitourinarie e/o renali, scoliosi clinicamente significative e ipercolesterolemia. Potocki et al. (2007) hanno suggerito che la stragrande maggioranza dei pazienti PTLS ha mostrato caratteristiche del disturbo dello spettro autistico.

Greco et al. (2008) hanno riportato 3 ragazze con PTLS e duplicazione de novo del cromosoma 17p11.2. Le caratteristiche cliniche includevano ipotonia neonatale, mancata crescita e grave ritardo del linguaggio. C’erano caratteristiche dismorfiche variabili, tra cui faccia triangolare, microcefalia, trigonocefalia, ipertelorismo e filastrocca piatta. Le caratteristiche comuni includevano un ampio ponte nasale, le pieghe epicantali, lo strabismo, la bocca larga, le terze falangi larghe sulle mani e l’aumento dello spazio tra il primo e il secondo dito del piede. I test cognitivi hanno mostrato rispettivamente un ritardo mentale grave, moderato e lieve. In contrasto con i risultati di Potocki et al. (2007), nessuna delle 3 ragazze aveva caratteristiche di autismo da diverse scale diagnostiche specifiche.

Franciskovich et al. (2020) hanno eseguito una revisione della cartella di 37 individui, di età compresa tra 4 e 37 anni, con PTLS, per valutare la prevalenza e l’eziologia della bassa statura. Nove dei 37 individui avevano una bassa statura e il deficit di ormone della crescita (GH; 139240) è stato diagnosticato in 2 di loro sulla base di test di laboratorio. Sei degli 8 pazienti con bassa statura che sono stati testati sono risultati avere un’età ossea ritardata. Cinque dei 9 pazienti sono stati trattati con una terapia a base di GH, compresi i 2 che avevano un deficit di GH, e tutti e 5 hanno avuto un miglioramento della crescita lineare. I pazienti che non sono stati trattati con GH sono rimasti al di sotto delle 2 deviazioni standard di altezza. Uno dei pazienti con deficit di ormone della crescita ha avuto una risonanza magnetica del cervello, che ha mostrato una piccola ghiandola pituitaria, tessuto pituitario posteriore ectopico e gambo pituitario assente. Questo paziente aveva anche insufficienza surrenale e ipoglicemia. Franciskovich et al. (2020) hanno concluso che la carenza di ormone della crescita è una caratteristica clinica di PTLS che può presentare con o senza ipoglicemia e altre anomalie ipofisarie, e hanno raccomandato considerazione di valutazione endocrinologia per gli individui con PTLS che hanno bassa statura non altrimenti attribuibile a scarsa alimentazione, reflusso gastroesofageo, o ipotonia.

Utilizzando l’elettroforesi a campo pulsato (PFGE), Potocki et al. (2000) hanno identificato un unico frammento di giunzione, della stessa dimensione apparente, in ogni paziente con anomalie congenite multiple e ritardo mentale da loro esaminato. Ulteriori analisi molecolari hanno suggerito che la duplicazione de novo 17p11.2 era preferenzialmente di origine paterna, è nata dal crossing-over ineguale dovuto alla ricombinazione omologa tra cluster di geni ripetuti fiancheggiatori, e probabilmente rappresenta il prodotto della ricombinazione reciproca della delezione SMS.

Potocki et al. (2007) hanno riportato i test molecolari di 35 soggetti con dup(17)(p11.2p11.2). Di questi soggetti, 22 portavano una duplicazione “comune” (circa 3,7 Mb), e 13 portavano duplicazioni non ricorrenti di dimensioni variabili da 1,3 a 15,2 Mb, come determinato da più saggi molecolari indipendenti.

Zhang et al. (2010) hanno identificato una non comune duplicazione ricorrente di 5 Mb al cromosoma 17p11.2 in 2 (2,7%) di 74 pazienti con PTLS, di cui 35 non erano stati caratterizzati a livello molecolare. Questa duplicazione era il reciproco di una non comune delezione di 5 Mb trovata in pazienti SMS (Shaw et al., 2004). La regione duplicata comprendeva l’intera duplicazione comune da 3,7 Mb, e i pazienti PTLS non hanno mostrato ulteriori caratteristiche cliniche. Ulteriori analisi hanno mostrato che le duplicazioni condividevano lo stesso hotspot di ricombinazione con la delezione reciproca SMS-associata, e si sono verificate in prossimità di un motivo di sequenza associato alla ricombinazione omologa allelica (AHR) recentemente delineato. Tra i rimanenti pazienti PTLS non caratterizzati studiati da Zhang et al. (2010), 25 avevano la duplicazione comune di 3,7 Mb, e 8 avevano duplicazioni non ricorrenti con aumento continuo del numero di copie che variava in dimensioni da 0,41 a 13,3 Mb. Quattro (50%) delle 8 duplicazioni non ricorrenti avevano riarrangiamenti 17p complessi associati a meccanismi basati sulla replicazione. Insieme alle duplicazioni PTLS precedentemente riportate che rappresentano un totale di 74 casi, Zhang et al. (2010) hanno concluso che 50 (67,6%) hanno duplicazioni ricorrenti comuni, 2 (2,7%) hanno duplicazioni ricorrenti non comuni, e 22 (29,7%) hanno duplicazioni non ricorrenti. Così, circa il 70% delle duplicazioni PTLS sono ricorrenti e si verificano tramite il meccanismo NAHR. La più piccola regione di sovrapposizione è stata ridotta a 125 kb sul cromosoma 17p11.2, che include il gene RAI1 (607642), suggerendo che questo gene è principalmente responsabile del fenotipo.

Kaminsky et al. (2011) hanno presentato il più grande studio caso-controllo sulle varianti del numero di copie fino a quel momento, comprendente 15.749 casi International Standards for Cytogenomic Arrays e 10.118 controlli pubblicati, concentrandosi su delezioni e duplicazioni ricorrenti che coinvolgono 14 regioni di varianti del numero di copie. Rispetto ai controlli, 14 delezioni e 7 duplicazioni erano significativamente sovrarappresentate nei casi, fornendo una diagnosi clinica come patogena. La duplicazione 17p11.2 è stata identificata in 15 casi e nessun controllo per un valore p di 0.0008 e una frequenza di 1 in 1.050 casi.

Potocki et al. (2000) inizialmente ipotizzarono che i pazienti con la duplicazione 17p11.2 non venivano all’attenzione medica a causa del loro fenotipo più lieve. Tuttavia, i risultati di Potocki et al. (2007) hanno rivelato che questi pazienti possono avere sostanziali malattie mediche così come anomalie neurocomportamentali che, ad eccezione del ritardo nello sviluppo, possono non essere riconosciute fino alla tarda infanzia o all’infanzia. Potocki et al. (2007) hanno suggerito che la maggior parte dei pazienti probabilmente eludono una diagnosi eziologica a causa dei limiti delle analisi citogenetiche convenzionali.

La ricombinazione omologa nonallelica tra regioni specifiche a bassa copia (LCR) (note anche come “duplicazioni segmentali”) è una causa importante dei riarrangiamenti del DNA associati a molti disordini genomici (Stankiewicz e Lupski, 2002). Il braccio corto prossimale del cromosoma 17 è particolarmente ricco di LCR ed è un locus regionale per 4 disturbi genomici: Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (CMT1A; 118220); neuropatia ereditaria con responsabilità alle paralisi da pressione (HNPP; 162500); sindrome di Smith-Magenis (182290); e la sindrome da duplicazione 17p11.2 (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) hanno analizzato gli aplotipi di 14 famiglie di pazienti con SMS e 6 famiglie di pazienti con duplicazione della stessa regione usando marcatori microsatelliti che fiancheggiano direttamente i punti di rottura della delezione comune SMS. I dati hanno indicato che la delezione e la sua duplicazione reciproca del cromosoma 17p11.2 risultano da crossover meiotici ineguali mediati dalla ricombinazione omologa nonallelica (NAHR) che avviene tramite eventi di scambio sia intercromosomici che intracromosomici tra le ripetizioni prossimali e distali di SMS. Non sembra esserci alcun bias di origine parentale associato alle delezioni SMS comuni e alle duplicazioni reciproche.

Bi et al. (2003) hanno riportato un hotspot di ricombinazione associato sia alla delezione comune SMS che alla duplicazione reciproca, dup(17)(p11.2p11.2), dimostrando la reciprocità degli eventi di crossover come era stato dimostrato per HNPP e CMT1A.

Liu et al. (2011) hanno assemblato 2 coorti di pazienti con disturbi genomici reciproci, la sindrome di Smith-Magenis associata a delezione e la sindrome di Potocki-Lupski associata a duplicazione. Valutando l’intero spettro dei tipi di riarrangiamento dalle 2 coorti, Liu et al. (2011) hanno scoperto che i riarrangiamenti complessi (quelli con più di 1 punto di rottura) sono più prevalenti nei guadagni di numero di copie (17,7%) che nelle perdite di numero di copie (2,3%), un’osservazione che supporta un ruolo per i meccanismi replicativi nella formazione dei riarrangiamenti complessi. È interessante notare che per i riarrangiamenti ricorrenti mediati dalla ricombinazione omologa non allelica, Liu et al. (2011) hanno dimostrato che la frequenza di crossover è positivamente associata alla lunghezza della ripetizione a bassa copia (LCR) e inversamente influenzata dalla distanza inter-LCR. Per spiegare questo, hanno proposto che la probabilità di sinapsi cromosomica ectopica aumenta con l’aumentare della lunghezza LCR, e che la sinapsi ectopica è un precursore necessario al crossing-over ectopico.

La sindrome di Potocki-Lupski è stata la prima sindrome da microduplicazione reciproca descritta, essendo la ricombinazione omologa reciproca della microdelezione del(17)(p11.2p11.2) della sindrome di Smith-Magenis. Poiché la nomenclatura citogenetica può essere ingombrante quando viene usata per riferirsi agli individui affetti, Potocki et al. (2007) hanno proposto che la sindrome da microduplicazione 17p11.2 venga indicata con l’eponimo “sindrome Potocki-Lupski” (PTLS).

I topi con una duplicazione eterozigote, Dp(11)17, della regione sul cromosoma 11 del topo che è sintenica al cromosoma 17 umano sono sottopeso e mostrano anomalie comportamentali come l’alterato condizionamento della paura contestuale (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) hanno generato topi eterozigoti composti con un allele Dp(11)17 e un allele Rai1 nullo (607642), ottenendo così un normale dosaggio disomico del gene Rai1. Il normale dosaggio di Rai1 ha salvato molti dei fenotipi osservati nei topi eterozigoti Dp (11)17, compresa la normalizzazione del peso corporeo e la parziale normalizzazione del comportamento. Il fenotipo è stato salvato nonostante il numero di copie trisomico alterato degli altri 18 geni circa nella regione. Walz et al. (2006) hanno concluso che la duplicazione di Rai1 è responsabile della diminuzione del peso corporeo nei topi Dp(11)17 e che Rai1 è un gene sensibile al dosaggio coinvolto nel controllo del peso corporeo e nelle risposte comportamentali complesse.

Molina et al. (2008) hanno trovato che il modello di topo PTLS, Dp(11)17/+, ha ricapitolato alcuni dei fenotipi fisici e neurocomportamentali presenti nei pazienti. I topi maschi Dp(11)17/+ hanno mostrato un comportamento normale in casa-gabbia, con l’eccezione di una vocalizzazione diminuita durante la manipolazione e un comportamento di annidamento diminuito rispetto ai topi wildtype. I topi Dp(11)17/+ hanno anche mostrato un aumento dell’ansia, un aumento del comportamento dominante in test specifici, una sottile compromissione nella preferenza per un obiettivo sociale rispetto a un obiettivo inanimato, e una risposta alterata alla novità sociale. Questi comportamenti sono stati interpretati come rappresentativi delle caratteristiche autistiche negli esseri umani. I topi Dp(11)17/+ avevano un peso corporeo inferiore e un peso cerebrale inferiore a 3 mesi di età rispetto al wildtype, anche se la percentuale di peso del cervello rispetto al peso totale era più alta nei topi transgenici. L’analisi dell’espressione genica e gli studi PCR hanno mostrato la sovraespressione di diversi geni, tra cui Rai1, nell’ippocampo dei topi transgenici. I dati hanno anche mostrato che i geni candidati che influenzano il comportamento includevano non solo la maggior parte dei geni duplicati, ma anche i geni normali-copia che fiancheggiavano l’intervallo ingegnerizzato.