OMIM Entry – % 235000 – EMIIPERPLASIA, ISOLATA; IH

TESTO

L’emiiperplasia isolata è un’anomalia della proliferazione cellulare che porta alla crescita eccessiva asimmetrica di una o più regioni del corpo. Il termine “emiiperplasia” ha sostituito il termine “emipertrofia” per descrivere accuratamente l’aumento del numero di cellule riscontrato in questi pazienti. L’incidenza dell’emiperplasia isolata è stimata a 1 su 86.000. L’emipertrofia idiopatica è associata ad un aumento del rischio di tumori embrionali nell’infanzia, in particolare il tumore di Wilms (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) hanno fornito una classificazione anatomica dell’emiperplasia: l’emiperplasia complessa è il coinvolgimento di metà del corpo, compreso almeno 1 braccio e 1 gamba; le parti colpite possono essere controlaterali o omolaterali. L’emiperplasia semplice è il coinvolgimento di un solo arto. Vedi anche emiperplasia facciale (133900).

Anche se l’emiiperplasia isolata è un’entità clinica distinta, può anche verificarsi come caratteristica delle sindromi da crescita eccessiva, tra cui la sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650), la neurofibromatosi (NF1; 162200), la sindrome di Proteus (176920), e la sindrome di Klippel-Trenaunay-Weber (149000) (Shuman et al., 2006).

Ci sono diverse prime segnalazioni di emipertrofia familiare (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph e Norvold, 1944; Morris e MacGillivray, 1955). Tuttavia, alcuni di questi pazienti avevano ulteriori risultati, suggerendo che non tutte le famiglie avevano un’emiperplasia isolata (Heilstedt e Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) descrissero un fratello e una sorella affetti e registrarono che lo zio materno avrebbe avuto una gamba più lunga dell’altra fin dall’infanzia. Hanno esaminato altri 6 esempi di presenza familiare con casi di generazioni successive colpite.

Meadows et al. (1974) hanno riportato lo sviluppo del tumore di Wilms in 3 figli di una donna con emipertrofia congenita. Frota-Pessoa (1979) ha riportato una famiglia polacco-brasiliana non consanguinea con possibile coinvolgimento del nonno, della madre, della sorella della madre e del nipote.

Viljoen et al. (1984) hanno riportato 11 individui non imparentati con emipertrofia idiopatica congenita definita come una crescita eccessiva unilaterale del corpo notata alla nascita. La crescita eccessiva era sinistra in 8 e destra in 3. Tutti tranne 1 paziente avevano un’intelligenza bassa o bassa-normale. Tre pazienti avevano convulsioni, e 1 ciascuno aveva testicoli non discesi, ernia inguinale, idrocefalo comunicante, valvola aortica bicuspide e sindrome di Cushing. Non c’era differenza di età ossea tra le parti ipertrofiche e quelle normali, e le proporzioni corporee relative sono rimaste le stesse durante la crescita. In questa serie non sono stati riconosciuti fattori genetici o altri fattori eziologici.

Stoll et al. (1993) hanno riportato 12 pazienti con emipertrofia. Un paziente aveva alcune caratteristiche della sindrome di McCune-Albright (174800) e 2 avevano la sindrome di Silver-Russell (180860). I restanti 9 pazienti avevano un’emipertrofia isolata idiopatica. C’era 1 caso familiare in una madre e una figlia. La simmetria del corpo era invariata durante la crescita, e i problemi ortopedici, in particolare la scoliosi, hanno complicato alcuni casi. I lati destro e sinistro erano essenzialmente ugualmente colpiti; le differenze di lunghezza degli arti variavano da 1 a 6 cm. Un paziente ha sviluppato un nefroblastoma.

In uno studio prospettico multicentrico di 168 bambini con emiperplasia isolata, Hoyme et al. (1998) hanno trovato che 9 bambini hanno sviluppato tumori, con un’incidenza complessiva del 5,9%. I tumori erano di origine embrionale simili a quelli osservati in altri disturbi di crescita eccessiva: 4 tumori di Wilms unilaterali, 2 tumori di Wilms bilaterali, 2 carcinomi a cellule surrenali, 1 epatoblastoma e 1 leiomiosarcoma dell’intestino tenue.

Nel corso della revisione della loro esperienza con 18 pazienti con una diagnosi di riferimento della sindrome di Proteus, Biesecker et al. (1998) hanno trovato che la sindrome di Proteus è spesso confusa con l’emiperplasia. Hanno definito un sottotipo distinto di emiperplasia con emiperplasia statica o leggermente progressiva e lipomi multipli. Si sono riferiti a questo come la sindrome di hemihyperplasia-multiple lipomatosis ed hanno suggerito che questa designazione provvisoria può rivelarsi una descrizione utile per un gruppo di pazienti che mostrano le anomalie moderate di asimmetria e di overgrowth con i lipomata sottocutanei. Le manifestazioni in tutti questi pazienti, tranne 1, erano relativamente stabili dall’infanzia alla preadolescenza. Un soggetto ha mostrato prove di una grave lipomatosi progressiva nei suoi primi 2 anni di vita.

Van den Akker et al. (2002) hanno riportato una donna di 19 anni con emipertrofia congenita del lato destro che ha sviluppato feocromocitomi benigni bilaterali. Il primo feocromocitoma era sul lato destro e si è sviluppato all’età di 12 anni; il secondo era sul lato sinistro e si è sviluppato all’età di 17 anni. La corteccia surrenale destra mostrava un’iperplasia nodulare. Aveva anche un fibroadenoma del seno destro all’età di 11 anni. Anche se non c’era nessuna chiara prova aggiuntiva di una sindrome associata, gli autori hanno suggerito che i sintomi di questo paziente potrebbero essere parte di uno spettro della sindrome di Beckwith-Wiedemann, anche se non sono stati trovati difetti genetici specifici per la BWS.

Slavotinek et al. (2003) hanno descritto una famiglia in cui il propositus aveva una crescita eccessiva del lato sinistro del petto rispetto al lato destro e sua madre aveva una crescita eccessiva che coinvolgeva la gamba sinistra. L’ingrossamento è stato notato nella prima adolescenza in entrambi i membri della famiglia. Il propositus e sua madre avevano aumentato il peso alla nascita, ma non hanno soddisfatto i criteri diagnostici per la sindrome di Beckwith-Wiedemann o hanno anomalie fisiche coerenti con una forma sindromica di iperplasia. Slavotinek et al. (2003) hanno rivisto i casi familiari precedentemente riportati di iperplasia non sindromica e hanno concluso che non ci sono caratteristiche cliniche che differenziano i casi familiari da quelli non familiari.

Heilstedt e Bacino (2004) hanno riportato una famiglia tunisina in cui 3 cugini materni e il loro nonno materno avevano un’emiperplasia isolata. Il probando era un bambino di 2 anni che aveva un’iperplasia delle estremità superiori e inferiori di destra. La lunghezza e il diametro della gamba destra e del polpaccio erano 3 cm più lunghi e 3 cm più grandi, rispettivamente, rispetto alla sinistra. Non c’erano altre anomalie, ma il bambino ha sviluppato il tumore di Wilms all’età di 2 anni. Due cugini materni del probando ed il nonno materno inoltre hanno avuti hemihyperplasia isolata. Nessuna anomalia citogenetica è stata rilevata nella regione 11p15 in 2 pazienti esaminati. Heilstedt e Bacino (2004) hanno suggerito un’eredità autosomica dominante con penetranza incompleta e hanno postulato un difetto di imprinting del cromosoma materno nel nonno.

Sindrome hemi-3

Nudleman et al. (1984) hanno riportato 3 ragazze non imparentate con quello che consideravano un sottotipo di emipertrofia, designato come sindrome hemi-3, che mostrava anche emiipestesia, emireflessia e scoliosi. Nella parte allargata, i muscoli erano aumentati in dimensioni e forza; le ossa erano aumentate in spessore ma non in lunghezza. L’ipertrofia coinvolgeva un lato o un quadrante, a sinistra in tutti e 3, risparmiando il viso. Il difetto neurologico era stazionario ma la scoliosi, che era convessa a sinistra, era progressiva e richiedeva un trattamento. Inoltre, 1 paziente aveva un mielomeningocele lombare e tutti e 3 avevano una storia familiare di altri difetti del tubo neurale (NTD; 182940). Gli autori hanno proposto che la sindrome hemi-3 è una manifestazione dei difetti del tubo neurale, parte di uno spettro di malformazioni del SNC geneticamente ed embriologicamente correlate con eredità multifattoriale.

Mannens et al. (1987) hanno studiato una famiglia di 3 generazioni con emipertrofia e un caso di tumore di Wilms. Usando 6 diversi RFLP del cromosoma 11p, hanno trovato che una combinazione di alleli cosegregati con l’emipertrofia in questa famiglia.

West et al. (2003) hanno descritto una coppia di gemelli monozigoti femmina discordanti per l’emipertrofia isolata, e hanno mostrato una disomia uniparentale paterna a mosaico per 11p15 nel gemello affetto. Hanno proposto che l’emipertrofia isolata è, infatti, parte dello spettro di fenotipi della sindrome di Beckwith-Wiedemann, che mappa a 11p15.5. Inoltre, hanno proposto che la ricombinazione postzigotica con conseguente disomia uniparentale per 11p15 è un meccanismo responsabile della discordanza del fenotipo tra gemelli monozigoti.

Martin et al. (2005) hanno eseguito studi di metilazione dei geni LIT1 (604115) e H19 (103280) sul cromosoma 11p in 27 bambini con emiperplasia isolata. Otto bambini (29,6%) avevano un difetto nella metilazione di 1 o entrambi questi geni, il che ha supportato l’ipotesi degli autori che questi cambiamenti epigenetici possono risultare in un fenotipo distinto dalla tipica BWS.

L’emipertrofia idiopatica è associata ad un aumento del rischio di tumori embrionali nell’infanzia. Niemitz et al. (2005) hanno confrontato le alterazioni epigenetiche costituzionali associate all’emipertrofia idiopatica con quelle che erano state ben caratterizzate nella BWS, in particolare le alterazioni nei geni imprinted su 11p15. Hanno trovato che la frequenza di ipermetilazione di H19 nei bambini con emipertrofia idiopatica e tumore di Wilms, 20% (3/15), era significativamente inferiore alla frequenza nei bambini con BWS e tumore di Wilms, 79% (11/14; P = 0,0028). Questi risultati hanno indicato che i bambini con IH e tumore di Wilms hanno epigotypes costituzionali diversi da quelli dei bambini con BWS e tumore di Wilms.

Shuman et al. (2006) hanno trovato che 8 (16%) di 51 pazienti con emipertrofia isolata avevano disomia uniparentale paterna di 11p15, 3 (6%) avevano ipometilazione a KCNQ10T1 (LIT1), e nessuno aveva ipometilazione a H19. C’era evidenza di mosaicismo somatico in tutti gli 8 casi di disomia uniparentale. Quattro (50%) degli 8 pazienti con disomia uniparentale avevano tumori, mentre solo 6 (15%) dei 40 pazienti senza alterazioni molecolari avevano tumori. I risultati hanno suggerito che la disomia uniparentale a 11p15 in pazienti con emipertrofia isolata conferisce un alto rischio di tumore. Due degli 8 pazienti con disomia uniparentale sono stati concepiti utilizzando tecnologie riproduttive assistite; gli autori hanno postulato che questi metodi possono influenzare il tasso di ricombinazione somatica durante lo sviluppo embrionale.