La prima storia di New Orleans fu una storia di crescita ininterrotta. Nel censimento del 1850, New Orleans era la sesta città più grande degli Stati Uniti, con una popolazione di 168.675 abitanti. Era l’unica città del Sud con più di 100.000 persone. Nel 1840 New Orleans aveva il più grande mercato di schiavi della nazione, il che contribuì notevolmente alla sua ricchezza. Durante gli anni antebellici, due terzi degli oltre un milione di schiavi che si trasferirono dall’Alto Sud in migrazione forzata al Profondo Sud furono presi nel commercio degli schiavi. Si stima che gli schiavi abbiano generato un’economia ausiliaria valutata al 13,5% del prezzo per persona, generando decine di miliardi di dollari nel corso degli anni.
La New Orleans dell’Antebellum era il cuore commerciale del Profondo Sud, con il cotone che comprendeva la metà delle esportazioni stimate in 156.000.000 di dollari (in dollari del 1857), seguito da tabacco e zucchero. Più della metà di tutto il cotone coltivato negli Stati Uniti passava attraverso il porto di New Orleans (1,4 milioni di balle), tre volte di più che nel secondo porto principale di Mobile. La città vantava anche un certo numero di edifici federali, tra cui la New Orleans Mint, una filiale della Zecca degli Stati Uniti, e la U.S. Custom House.
La Louisiana votò per la secessione dall’Unione il 22 gennaio 1861. Il 29 gennaio, la Convenzione per la Secessione si riunì di nuovo a New Orleans (prima si era riunita a Baton Rouge) e passò un’ordinanza che permetteva agli impiegati federali di rimanere nei loro posti, ma come impiegati dello stato della Louisiana. A marzo la Louisiana ratificò la Costituzione degli Stati Confederati. La zecca di New Orleans fu sequestrata; fu usata durante il 1861 per produrre monete confederate, in particolare mezzi dollari. Dato che le matrici non sono state cambiate, questi sono indistinguibili dai mezzi dollari del 1861-O (la O in rilievo indica New Orleans) coniati dal governo degli Stati Uniti. (Utilizzando un diverso stampo di rovescio, un numero imprecisato di veri mezzi dollari confederati furono coniati, prima che l’argento si esaurisse. Vedi New Orleans Mint.)
New Orleans divenne presto una delle principali fonti di truppe, armamenti e forniture per l’esercito degli Stati Confederati. Tra i primi a rispondere alla richiesta di truppe c’era la “Washington Artillery”, una compagnia di artiglieria della milizia prebellica che più tardi formò il nucleo di un battaglione nell’Armata della Virginia del Nord. Nel gennaio 1862, gli uomini della comunità nera libera di New Orleans formarono un reggimento di soldati confederati chiamato Louisiana Native Guard. Sebbene fosse loro negata la partecipazione alla battaglia, i confederati usarono la Guardia per difendere vari trinceramenti intorno a New Orleans. Diversi residenti della zona salirono presto alla ribalta nell’esercito degli Stati Confederati, tra cui P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard e Harry T. Hays, il comandante della famosa brigata di fanteria Louisiana Tigers che includeva un grande contingente di irlandesi americani di New Orleans.
La città fu inizialmente il sito di un deposito di ordigni della Marina degli Stati Confederati. I costruttori navali di New Orleans produssero alcune navi da guerra innovative, tra cui la CSS Manassas (una prima ironclad), così come due sottomarini (il sottomarino Bayou St. John e il Pioneer) che non videro l’azione prima della caduta della città. La marina confederata difese attivamente il corso inferiore del fiume Mississippi, durante la battaglia di Head of Passes.