Il primo insediamento più o meno permanente nell’attuale New Madrid fu stabilito da bande di Shawnee, Delaware, Creek, e Cherokee che erano diventati rifugiati a causa della guerra d’indipendenza degli Stati Uniti. Queste bande di nativi americani rifugiati accettarono le offerte spagnole di stabilirsi sulla riva occidentale del fiume Mississippi nei primi anni 1780. Questi gruppi misti di nativi americani stabilirono un insediamento e un posto di commercio informale dove un’ansa del Mississippi verso nord, a ferro di cavallo, incontrava il torrente Chepusa, che forniva un luogo facile per lo sbarco delle barche. I cacciatori nativi americani e i commercianti europei-americani fecero dell’insediamento un luogo per la lavorazione della taglia della caccia, compreso il prezioso ma disordinato grasso di orsi e bufali, che veniva usato per preparare pelli e pellicce. L’insediamento acquisì rapidamente il nome di L’Anse a la Graise – “Cove of Grease” o “Greasy Cove”.
Gli europei americani ribattezzarono l’insediamento New Madrid intorno al 1780 sotto gli auspici del governatore spagnolo Bernardo de Gálvez, incaricato di governare la Louisiana spagnola (la terra a ovest del fiume Mississippi), e Manuel Pérez, luogotenente governatore dell’Alta Louisiana a Saint Louis. Essi accolsero i coloni dagli Stati Uniti, ma richiesero loro di diventare cittadini della Spagna. Inoltre, dovevano accettare di vivere sotto la guida del suo empresario designato, il colonnello George Morgan, un veterano della guerra di rivoluzione americana del New Jersey. Morgan reclutò un certo numero di famiglie americane per stabilirsi a New Madrid, attirando alcune centinaia di persone nella regione. L’insediamento negli anni 1790 e all’inizio del 1800 rimase relativamente basso a causa della geografia fisica di New Madrid e del suo entroterra. Il Mississippi ha spesso spazzato via gli argini della città, e un forte spagnolo è stato spazzato via. Circondata da terreni bassi e paludosi, New Madrid sviluppò una ben meritata reputazione per le malattie, specialmente in estate e in autunno. I censimenti spagnoli fatti alla fine del 1790 registrarono circa 800 residenti nel villaggio di New Madrid. New Madrid continuò ad operare come luogo di scambio tra i nativi americani nella valle del fiume St. Francis e i commercianti europei americani che operavano da New Madrid.
Nel 1800, la Spagna restituì il territorio alla Francia nel Terzo Trattato di San Ildefonso. Dopo aver cercato di riprendere il controllo di Saint-Domingue (l’attuale Haiti), dove era in corso una ribellione di schiavi, Napoleone rinunciò alle sue colonie nordamericane, accettando di vendere questo territorio agli Stati Uniti nel 1803 come parte dell’Acquisto della Louisiana.
L’area è nota come luogo di una serie di più di 1.000 terremoti nel 1811 e 1812, che vanno fino a circa magnitudo 8, il più potente terremoto non subdominale mai registrato negli Stati Uniti. New Madrid si trova lontano da qualsiasi confine di placca, ma è sulla zona sismica di New Madrid. Il grande terremoto è stato sentito fino alla costa orientale.
Durante la guerra civile, la battaglia dell’isola numero dieci ebbe luogo sul fiume Mississippi vicino a New Madrid.
Nel periodo antebellico, questa fertile area alluvionale fu sviluppata per piantagioni di cotone, basate sul lavoro degli afroamericani schiavizzati. Furono emancipati dopo la guerra civile e lavorarono per farsi una nuova vita. Mentre i bianchi lottavano per ristabilire il dominio dopo l’era della Ricostruzione, intimidirono e attaccarono i neri con la scusa delle leggi Jim Crow, lavorando per sopprimere il voto e controllare le loro attività. Tre uomini afroamericani sono documentati come linciati dai bianchi a New Madrid, la sede della contea, verso la fine del secolo: Un negro sconosciuto, il 29 novembre 1898; Louis Wright, un musicista in uno spettacolo di menestrelli accusato di alterchi con i bianchi, impiccato il 17 febbraio 1902; e un negro sconosciuto, il 30 maggio 1910.
Al volgere del XX secolo, alcune industrie si stavano sviluppando a New Madrid, che conteneva due mulini di legname, un mulino a macina, una fabbrica di doghe e intestazioni, e una sgranatrice di cotone. Era considerata una città rozza. C’erano quattro chiese protestanti, due con congregazioni afro-americane indipendenti, e una chiesa cattolica. Nel 1900, 1.489 persone vivevano a New Madrid; nel 1910, la popolazione era di 1.882.
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