Stimolazione cerebrale profonda
La DBS comporta l’uso di elettrodi intracerebrali impiantati stereotassicamente collegati a un neurostimolatore (impiantato nella parete del torace) per fornire una stimolazione costante ai neuroni prossimali agli elettrodi. La DBS ad alta frequenza è diventata l’alternativa chirurgica di prima scelta al trattamento medico della PD idiopatica. Altre indicazioni neurologiche includono il tremore essenziale e la distonia primaria (Benabid et al., 2005). Gli obiettivi principali nella PD e nella distonia sono la stimolazione uni- o bilaterale del globus pallidus internus e del nucleo subtalamico (Benabid et al., 2005). I risultati del trattamento a lungo termine della PD indicano che la DBS è molto efficace nel ridurre le complicazioni motorie gravi (principalmente tremore e discinesie), mentre il processo globale di degenerazione non viene probabilmente arrestato (Benabid et al., 2005; Hilker et al, 2005).
Sono state discusse quattro ipotesi generali riguardanti la modalità d’azione della DBS (blocco della depolarizzazione, inibizione sinaptica, depressione sinaptica e modulazione indotta dalla stimolazione dell’attività della rete patologica) ma il meccanismo terapeutico rappresenta probabilmente una combinazione di diversi fenomeni (McIntyre et al., 2004). La DBS a specifici parametri di stimolazione può indurre una “lesione funzionale”, per esempio una modifica/inibizione reversibile e controllata della funzione di un dato nodo all’interno di uno specifico circuito neuronale. La DBS può quindi essere vista come un’alternativa migliore alle procedure neurochirurgiche ablative, che sono utilizzate per gruppi ben definiti di pazienti con disturbi mentali estremamente gravi refrattari al trattamento.
Gli interventi neurochirurgici più comuni per i disturbi psichiatrici intrattabili attualmente in uso sono la cingulotomia anteriore, la tractotomia del subcaudato, la leucotomia limbica e la capsulotomia anteriore. Attraverso queste procedure, le fibre frontostriatali, frontotalamiche o cingolate sono interrotte da interventi diretti (taglio) o indiretti (termo- o radiocoagulazione). Le indicazioni principali per l’intervento neurochirurgico in neuropsichiatria sono OCD e disturbo depressivo maggiore gravi, disabilitanti e refrattari al trattamento; tuttavia, sono stati pubblicati anche rapporti che riportano il trattamento del dolore, dei disturbi d’ansia e dell’automutilazione (Meyerson, 1998; Lippitz et al., 1999; Price et al., 2001; Cosgrove e Rauch, 2003; Greenberg et al., 2003; Christmas et al., 2004). Sia nella depressione che nell’OCD, fino al 66% dei pazienti trattati sono riportati miglioramenti sostanziali, anche se le definizioni di risposta sono spesso modeste (Bridges et al., 1994; Jennike, 1998; Christmas et al., 2004). La tractotomia subcaudata stereotassica può permettere fino al 40-60% dei pazienti di vivere una vita normale o quasi normale, anche se possono rimanere sintomi psichiatrici significativi. È stata riportata una riduzione del tasso di suicidio all’1% post-operatorio, dal 15% prima del trattamento chirurgico nei casi di disturbi affettivi incontrollati (Bridges et al., 1994; Greenberg e Rezai, 2003). I vantaggi della DBS rispetto agli interventi neurochirurgici ablativi includono la sua reversibilità (l’intero sistema può essere spento o espiantato) e la capacità potenziale di ottimizzare le variabili di stimolazione per ogni paziente per massimizzare la risposta e minimizzare gli effetti collaterali.
Siccome la neurochirurgia per i disturbi psichiatrici ha una storia così controversa, la DBS per queste potenziali indicazioni necessita di una considerazione speciale e di un’attenta sperimentazione prospettica. Inoltre, la DBS non è priva di effetti collaterali. La maggior parte sono tollerabili, ma gravi effetti collaterali legati all’intervento (compromissione neurologica significativa in seguito a infezioni o emorragie) possono verificarsi fino al 6% dei pazienti (Grill, 2005). Pertanto, la DBS in pazienti psichiatrici dovrebbe essere studiata applicando i più alti standard etici.
Tra le potenziali indicazioni psichiatriche, l’OCD e la depressione sono stati i principali obiettivi della ricerca sulla DBS fino ad oggi. Nell’OCD, gli obiettivi cerebrali sono stati basati sulla precedente esperienza di interventi neurochirurgici (lesione) e su studi di neuroimaging che indicano un aumento costante dell’attività neuronale nel giro orbitofrontale e nella testa del nucleo caudato quando sono presenti sintomi OCD (Whiteside et al., 2004); l’obiettivo più comunemente studiato comprende l’arto anteriore della capsula interna (che si fonde con lo striato ventrale e il nucleo accumbens); questo obiettivo è generalmente indicato come capsula ventrale/striato ventrale. In uno dei primi studi, 2 pazienti su 3 stimolati nell’arto anteriore della capsula interna hanno sperimentato un miglioramento clinicamente significativo durante un periodo di follow-up fino a 39 mesi (Gabriels et al., 2003). Un miglioramento clinicamente significativo è stato ulteriormente descritto in un paziente stimolato bilateralmente nella capsula interna anteriore con benefici visti dopo 3 mesi di stimolazione e durati per almeno 10 mesi (Anderson e Ahmed, 2003). Effetti benefici acuti sono stati inoltre descritti in 3 di 4 pazienti con OCD stimolati bilateralmente in questa sede con effetti verificati in un crossover in doppio cieco e una fase di estensione a lungo termine di almeno 21 mesi (Nuttin et al., 2003). Un altro studio in doppio cieco e crossover che ha coinvolto 4 pazienti che hanno ricevuto la stimolazione bilaterale dell’arto anteriore della capsula interna ha mostrato risultati favorevoli, con 1 paziente su 4 che ha avuto un miglioramento superiore al 35% dei sintomi del DOC rispetto al basale durante la fase di test in doppio cieco (due blocchi di 3 settimane di stimolazione attiva alternati a 2 settimane senza stimolazione). Due pazienti hanno mostrato questo livello di miglioramento durante la fase aperta (tra 4 e 13 mesi dopo l’impianto) (Abelson et al., 2005). L’esperienza mondiale della DBS cronica della capsula ventrale/striato ventrale per il disturbo ossessivo compulsivo (compresi 26 pazienti seguiti per 3-36 mesi) ha rilevato che il trattamento è generalmente ben tollerato con un’efficacia ragionevole (Greenberg et al., 2010). I tassi di risposta (diminuzione ≥ 35% nella Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) erano 46% a 6 mesi (n = 24), 48% a 1 anno (n = 21), 65% a 2 anni (n = 17), e 58% a 3 anni (n = 12).
Altri obiettivi DBS per OCD sono stati esplorati sulla base della rete neurale ipotizzata alla base di questo disturbo. Dodici mesi di stimolazione bilaterale della porzione anteriore del nucleo caudato (compreso il nucleo accumbens) hanno portato a un miglioramento significativo del DOC e dei sintomi depressivi in un singolo paziente (Aouizerate et al., 2004). La stimolazione bilaterale del nucleo subtalamico ha prodotto una risposta clinica a breve termine in 2 pazienti, con effetti sostenuti per almeno 8-15 mesi (Mallet et al., 2002). In un altro paziente che soffriva di PD e grave OCD, la stimolazione bilaterale del nucleo subtalamico ha portato a breve termine drammatico miglioramento del disturbo del movimento così come i sintomi psichiatrici, con effetti che durano per almeno 1 anno di stimolazione cronica (Fontaine et al., 2004). Successivamente, uno studio multicentrico, sham-controlled, crossover in doppio cieco ha trovato un beneficio statisticamente significativo per la stimolazione del nucleo subtalamico in 16 pazienti OCD refrattari al trattamento (Mallet et al., 2008).
Indicazioni che la DBS potrebbe essere efficace nei disturbi dell’umore sono state raccolte inizialmente da osservazioni di pazienti neurologici e OCD sottoposti a DBS (Bejjani et al., 1999; Berney et al., 2002; Stefurak et al., 2003). Il perfezionamento dei modelli delle reti neurali coinvolte nella TRD (in gran parte basati su dati di neuroimaging) ha identificato ulteriori obiettivi. Il primo rapporto pubblicato sulla DBS per la TRD è stato uno studio proof-of-concept su 6 pazienti che ha descritto una risposta antidepressiva in 4 pazienti dopo 6 mesi di DBS bilaterale open-label applicata alla materia bianca cingolata subgenuale (Mayberg et al., 2005). Questo studio ha continuato a includere 20 pazienti seguiti per almeno 12 mesi e ha scoperto che il 60% dei pazienti ha mostrato una risposta antidepressiva dopo 6 mesi di DBS, con il 55% che mostra una risposta 12 mesi dopo l’intervento (Lozano et al., 2008). La DBS subgenuale cronica del cingolo non è stata associata ad alcun evento avverso degno di nota. Uno studio multicentrico, in doppio cieco, sham-controlled di DBS subgenuale cingolata per TRD è attualmente in corso negli Stati Uniti.
Altri obiettivi per DBS in TRD sono stati proposti, tra cui l’arto anteriore della capsula anteriore interna (ALIC, un obiettivo precedente utilizzato per il trattamento ablativo in gravi disturbi psichiatrici) (Greenberg et al, 2005), nucleo accumbens (Schlaepfer et al., 2008b), peduncolo talamico (Jimenez et al., 2005) e habenula (Sartorius e Henn, 2007; Sartorius et al., 2010). La DBS dell’ALIC è stata associata a un miglioramento dei sintomi depressivi in pazienti con OCD grave e resistente al trattamento (Greenberg et al., 2006), e uno studio in aperto su 15 pazienti non-OCD con TRD ha mostrato un tasso di risposta del 40% a 6 mesi e del 53% all’ultimo follow-up (Malone et al., 2008). La DBS del nucleo accumbens è stata associata a un tasso di risposta del 50% dopo 12 mesi di stimolazione in 10 pazienti con TRD (Bewernick et al., 2010).
Anche se sono disponibili solo dati di piccoli studi e case report, la DBS sembra un intervento potenzialmente promettente per il trattamento del DOC e della depressione. Infatti, grandi risposte placebo sono improbabili in questi pazienti attentamente selezionati e gravemente malati (Schatzberg e Kraemer, 2000). Tuttavia, data l’invasività della procedura e i rischi connessi, i dati controllati con placebo sono fondamentali per determinare se la DBS può essere un intervento clinicamente efficace per il TRD; tali dati aiuteranno anche a determinare l’efficacia relativa e la sicurezza dei vari obiettivi in esame. Inoltre, le domande essenziali riguardanti il meccanismo d’azione rimangono ancora, e dovrebbero continuare ad essere, una componente importante degli studi futuri.