Nalfon

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PREECAUZIONI

Eventi trombotici cardiovascolari

Test clinici di diversi FANS selettivi e non selettivi della COX-2 della durata di fino a tre anni hanno mostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici cardiovascolari (CV), incluso infarto del miocardio (MI) e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro che il rischio di eventi trombotici CV è simile per tutti i FANS. L’aumento relativo di eventi trombotici CV gravi rispetto alla linea di base conferito dall’uso di FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una maggiore incidenza assoluta di eventi trombotici CV gravi in eccesso, a causa del loro aumentato tasso di base. Alcuni studi osservazionali hanno trovato che questo aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L’aumento del rischio trombotico CV è stato osservato in modo più consistente a dosi più elevate.

Per minimizzare il rischio potenziale di un evento avverso CV in pazienti trattati con NSAID, utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere attenti allo sviluppo di tali eventi, durante l’intero corso del trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi CV. I pazienti dovrebbero essere informati sui sintomi degli eventi CV gravi e sui passi da compiere se si verificano.

Non ci sono prove coerenti che l’uso concomitante dell’aspirina attenui l’aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV associati all’uso dei FANS. L’uso concomitante di aspirina e di un FANS, come il fenoprofene, aumenta il rischio di gravi eventi gastrointestinali (GI).

Stato post intervento di bypass aortocoronarico (CABG)

Due grandi studi clinici controllati di un FANS COX-2selettivo per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo un intervento di CABG hanno trovato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico e ictus.I FANS sono controindicati nel contesto del CABG.

Pazienti post-MI

Studi osservazionali condotti nel registro nazionale danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con FANS nel periodo post-MI erano a maggior rischio di reinfarto, morte correlata al CV e mortalità per tutti i motivi a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l’incidenza di morte nel primo anno post-MI era 20 per 100 anni-persona nei pazienti trattati con FANS rispetto a 12 per 100 anni-persona nei pazienti non esposti ai FANS. Anche se il tasso assoluto di morte è diminuito un po’ dopo il primo anno post-MI, l’aumento del rischio relativo di morte nei consumatori di FANS è persistito per almeno i successivi quattro anni di follow-up.

Evitare l’uso di NALFON in pazienti con un recente MI a meno che i benefici siano superiori al rischio di eventi trombotici ricorrenti. Se NALFON è usato in pazienti con un recente MI, monitorare i pazienti per segni di ischemia cardiaca.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I FANS, compreso NALFON, causano gravi eventi avversi gastrointestinali (GI), tra cui infiammazione, sanguinamento, ulcerazione e perforazione dell’esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, che possono essere fatali. Questi gravi eventi avversi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi di avvertimento, in pazienti trattati con FANS. Solo uno su cinque pazienti che sviluppano un grave evento avverso GI superiore in terapia con FANS è sintomatico. Ulcere gastrointestinali superiori, emorragie o perforazioni causate dai FANS si sono verificate in circa l’1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi e in circa il 2%-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia a breve termine con FANS non è priva di rischi.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I pazienti con una storia precedente di malattia dell’ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che usavano FANS avevano un rischio maggiore di 10 volte maggiore di sviluppare un’emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio.Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti trattati con i FANS includono una maggiore durata della terapia con FANS; l’uso concomitante di oralcorticosteroidi, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI); il fumo; l’uso di alcol; l’età avanzata e un cattivo stato di salute generale. La maggior parte delle segnalazioni postmarketing di eventi GI fatali si sono verificati in pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e/o coagulopatia sono a maggior rischio di sanguinamento GI.

Strategie per minimizzare i rischi GI nei pazienti trattati con FANS

• Utilizzare il più basso dosaggio efficace per la più breve durata possibile.
• Evitare la somministrazione di più di un FANS alla volta.
• Evitare l’uso in pazienti ad alto rischio a meno che i benefici non superino il maggior rischio di sanguinamento. Per tali pazienti, così come per quelli con sanguinamento gastrointestinale attivo, considerare terapie alternative diverse dai FANS.
• Rimanere in allerta per segni e sintomi di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale durante la terapia con FANS.
• Se si sospetta un evento avverso gastrointestinale grave, iniziare prontamente la valutazione e il trattamento e sospendere NALFON fino a quando un evento avverso gastrointestinale grave è escluso.
• Nell’ambito dell’uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, monitorare i pazienti più da vicino per prove di sanguinamento GI.

Epatotossicità

Sono stati riportati aumenti di ALT o AST (tre o più volte il limite superiore del normale) in circa l’1% dei pazienti trattati con FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati casi rari, a volte fatali, di grave danno epatico, tra cui epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Elevamenti di ALT o AST (meno di tre volte l’ULN) possono verificarsi in un massimo del 15% dei pazienti trattati con FANS compreso il fenoprofene.

Informare i pazienti dei segni di avvertimento e dei sintomi di epatotossicità (ad es, nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se si sviluppano segni e sintomi clinici coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad es, eosinofilia, rash, ecc.), interrompere immediatamente NALFON ed eseguire una valutazione clinica del paziente.

Ipertensione

I FANS, incluso NALFON, possono portare ad una nuova insorgenza di ipertensione o ad un peggioramento dell’ipertensione preesistente, entrambi i quali possono contribuire ad aumentare l’incidenza di eventi CV. I pazienti che assumono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa possono avere una risposta alterata a queste terapie quando assumono FANS.

Monitorare la pressione sanguigna (BP) durante l’inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Heart Failure And Edema

La Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationmeta-analisi di studi randomizzati controllati ha dimostrato un aumento di circa due volte delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con COX-2selettivi e con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del registro nazionale danese di pazienti con insufficienza cardiaca, l’uso di FANS ha aumentato il rischio di MI, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, ritenzione di liquidi ed edema sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con FANS. L’uso di fenoprofene può smussare gli effetti CV di diversi agenti terapeutici utilizzati per trattare queste condizioni mediche (ad esempio, diuretici, ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina).

Evitare l’uso di NALFON in pazienti con grave insufficienza cardiaca a meno che i benefici siano destinati a superare il rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Se NALFON viene usato in pazienti con grave insufficienza cardiaca, monitorare i pazienti per segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Tossicità renale e iperkaliemia

Tossicità renale

La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato necrosi papillare renale e altre lesioni renali.

Tossicità renale è stata vista anche in pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione adose-dipendente nella formazione di prostaglandine e, secondariamente, nel flusso sanguigno renale, che può precipitare lo scompenso renale evidente. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con funzione renale compromessa, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che prendono diuretici e ACE inibitori o ARBs, e gli anziani. L’interruzione della terapia con FANS è solitamente seguita dal recupero dello stato di pretrattamento.

Nessuna informazione è disponibile da studi clinici controllati riguardanti l’uso di NALFON in pazienti con malattia renale avanzata.Gli effetti renali di NALFON possono accelerare la progressione della disfunzione renale in pazienti con malattia renale preesistente.

Correggere lo stato del volume in pazienti disidratati o ipovolemici prima di iniziare NALFON. Monitorare la funzione renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l’uso di NALFON. Evitare l’uso di NALFON in pazienti con malattia renale avanzata, a meno che i benefici non superino il rischio di peggioramento della funzione renale. Se NALFON viene usato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per segni di peggioramento della funzione renale.

Iperkalemia

Incrementi della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkalemia, sono stati riportati con l’uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza insufficienza renale. In pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati attribuiti ad uno stato di iporeninemichypoaldosteronism.

Reazioni anafilattiche

Fenoprofene è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza ipersensibilità nota al fenoprofene e in pazienti con asma sensibile all’aspirina.

Cercare aiuto di emergenza se si verifica una reazione anafilattica.

Esacerbazione dell’asma legata alla sensibilità all’aspirina

Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all’aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; e/o intolleranza all’aspirina e altri FANS. Poiché in questi pazienti sensibili all’aspirina è stata riportata una reattività incrociata tra l’aspirina e altri FANS, NALFON è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all’aspirina. Quando NALFON è usato in pazienti con asma preesistente (senza sensibilità nota all’aspirina), monitorare i pazienti per cambiamenti nei segni e sintomi dell’asma.

Reazioni cutanee gravi

I FANS, incluso il fenopropfen, possono causare gravi reazioni avverse cutanee come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. Questi eventi gravi possono verificarsi senza preavviso. Informare i pazienti dei segni e delle reazioni cutanee gravi e di interrompere l’uso di NALFON alla prima comparsa di rash cutaneo o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. NALFON è controindicato nei pazienti con precedenti reazioni cutanee gravi ai FANS.

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Fenoprofen può causare la chiusura prematura del dotto arterioso del feto. Evitare l’uso di FANS, incluso NALFON, in donne incinte a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).

Tossicità ematologica

L’anemia si è verificata in pazienti trattati con FANS. Questo può essere dovuto a perdita di sangue occulta o grossolana, ritenzione di liquidi, o un effetto incompleto sull’eritropoiesi. Se un paziente trattato con NALFON ha segni o sintomi di anemia, monitorare l’emoglobina o l’ematocrito.

I FANS, incluso NALFON, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni co-morbide come disturbi della coagulazione, uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici (per esempio, aspirina), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare questo rischio. Monitorare questi pazienti per i segni di emorragia.

Mascherare l’infiammazione e la febbre

L’attività farmacologica di NALFON nel ridurre l’infiammazione, e possibilmente la febbre, può diminuire l’utilità dei segni diagnostici nel rilevare le infezioni.

Monitoraggio di laboratorio

Perché gravi emorragie GI, epatotossicità e lesioni renali possono verificarsi senza sintomi o segni di avvertimento, considerare il monitoraggio dei pazienti in trattamento a lungo termine con FANS con un emocromo e un profilo chimico periodicamente.

Effetti oculari

Studi finora non hanno mostrato cambiamenti negli occhi attribuibili alla somministrazione di NALFON. Tuttavia, effetti oculari avversi sono stati osservati con altri farmaci antinfiammatori. Esami oculistici, quindi, devono essere eseguiti se si verificano disturbi visivi in pazienti che prendono NALFON.

Effetti sul sistema nervoso centrale

La cautela deve essere esercitata dai pazienti le cui attività richiedono attenzione se sperimentano effetti collaterali sul SNC durante l’assunzione di NALFON.

Impatto sull’udito

Siccome la sicurezza di NALFON non è stata stabilita in pazienti con problemi di udito, questi pazienti dovrebbero avere test periodici della funzione uditiva durante la terapia prolungata con NALFON.

Informazioni per il paziente

Sconsigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide) che accompagna ogni prescrizione dispensata.Informare i pazienti, le famiglie o chi si prende cura di loro delle seguenti informazioni prima di iniziare la terapia con NALFON e periodicamente durante il corso della terapia in corso.

Eventi trombotici cardiovascolari

Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di eventi trombotici cardiovascolari, tra cui dolore toracico, mancanza di respiro, debolezza o difficoltà di parola, e di segnalare qualsiasi di questi sintomi al loro fornitore di assistenza sanitaria immediatamente.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

Avvisare i pazienti di segnalare i sintomi di ulcerazioni e sanguinamento, tra cui dolore epigastrico, dispepsia, melena ed ematemesi al loro fornitore di assistenza sanitaria. Nell’ambito dell’uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, informare i pazienti dell’aumento del rischio e dei sintomi di sanguinamento gastrointestinale.

Epatotossicità

Informare i pazienti dei segni di avvertimento e dei sintomi di epatotossicità (per esempio, nausea, affaticamento, letargia, prurito, diarrea, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se questi si verificano, informare i pazienti di interrompere NALFON e cercare immediatamente una terapia medica.

Fallimento cardiaco ed edema

Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di insufficienza cardiaca congestizia incluso respiro corto, inspiegabile aumento di peso o edema e di contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria se tali sintomi si verificano.

Reazioni anafilattiche

Informare i pazienti dei segni di una reazione anafilattica (per esempio, difficoltà respiratoria, gonfiore del viso o della gola). Istruire i pazienti a cercare immediatamente aiuto di emergenza se questi si verificano.

Reazioni cutanee gravi

Sconsigliare ai pazienti di interrompere immediatamente NALFON se sviluppano qualsiasi tipo di eruzione cutanea e di contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria il più presto possibile.

Fertilità femminile

Avvisare le donne con potenziale riproduttivo che desiderano una gravidanza che i FANS, incluso NALFON, possono essere associati ad un ritardo reversibile dell’ovulazione

Tossicità fetale

Informare le donne incinte di evitare l’uso di NALFON e di altri FANS a partire da 30 settimane di gestazione a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso del feto.

Evitare l’uso concomitante di FANS

Informare i pazienti che l’uso concomitante di NALFON con altri FANS o salicilati (es, diflunisal, salsalato) non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di tossicità gastrointestinale, e poco o nessun aumento dell’efficacia. Avvisare i pazienti che i FANS possono essere presenti nei farmaci “da banco” per il trattamento del raffreddore, della febbre o dell’insonnia.

Use Of NSAIDS And Low-Dose Aspirin

Informare i pazienti di non usare aspirina a basso dosaggio in concomitanza con NALFON fino a quando non parlano con il loro medico.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del fenoprofene.

Mutagenesi

Studi per valutare il potenziale genotossico del fenoprofene non sono stati condotti.
Peggioramento della fertilità Ratti femmina e maschio sono stati trattati con 60-70 mg/kg/giorno o 120-150 mg/kg/giorno di calcio fenoprofene attraverso la dieta (circa
0,2 o 0,4 volte la dose massima giornaliera umana di 3200 mg/giorno basata sul confronto della superficie del corpo, rispettivamente). I ratti maschi sono stati trattati da 77 giorni prima dell’accoppiamento e durante l’accoppiamento. Le femmine sono state trattate da 14 giorni prima dell’accoppiamento e durante la gestazione. I tassi di gravidanza sono stati leggermente ridotti nei gruppi a bassa e alta dose rispetto ai controlli. Non ci sono stati effetti avversi su impianti, riassorbimenti o feti vivi.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Rischio riassuntivo

L’uso di FANS, incluso NALFON, durante il terzo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del fetalductus arteriosus. Evitare l’uso di FANS, incluso NALFON, in donne in gravidanza a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su NALFON in donne in gravidanza. I dati da studi osservazionali riguardanti i potenziali rischi embriofetali dell’uso di FANS in donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza sono inconcludenti. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, tutte le gravidanze clinicamente riconosciute, indipendentemente dall’esposizione al farmaco, hanno un tasso di fondo del 2-4% per le malformazioni maggiori e del 15-20% per la perdita della gravidanza.

Negli studi sulla riproduzione animale, sono state notate anomalie scheletriche e di letalità embrio-fetale nella prole di conigli gravidi dopo la somministrazione orale di fenoprofene durante l’organogenesi a 0,6 volte la dose massima giornaliera umana di 3200 mg/giorno. Tuttavia, non sono state osservate formazioni maggiori in seguito alla somministrazione orale di fenoprofene calcio a ratti e conigli gravidi durante l’organogenesi a esposizioni fino a 0,3 e 0,6 volte la dose massima giornaliera umana di 3200 mg/giorno.

Sulla base dei dati animali, è stato dimostrato che le prostaglandine hanno un ruolo importante nella permeabilità vascolare endometriale, nell’impianto di blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine, come il fenoprofene, ha portato ad un aumento della perdita prima e dopo l’impianto.

Considerazioni cliniche

Lavoro o parto

Non ci sono studi sugli effetti di NALFON durante il parto. Negli studi sugli animali, i FANS, incluso il fenoprofene, inibiscono la sintesi delle prostaglandine, causano un parto ritardato e aumentano l’incidenza del parto morto.

Dati

Dati umani

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su NALFON nelle donne in gravidanza. I dati da studi osservazionali riguardanti i potenziali rischi embriofetali dell’uso di FANS in donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza sono inconcludenti.

Dati animali

Ratte gravide sono state trattate con fenoprofene usando oraldosi di 50 o 100 mg/kg (0,15 volte e 0,3 volte la dose massima giornaliera umana (MHDD) di 3200 mg/giorno basata sul confronto della superficie del corpo) durante il periodo di organogenesi. Non sono state notate malformazioni importanti e non c’era evidenza di tossicità materna a queste dosi, tuttavia, le esposizioni erano al di sotto delle esposizioni che si verificheranno negli esseri umani.

Conigli gravidi sono stati trattati con fenoprofene usando oraldosi di 50 o 100 mg/kg (0,3 volte e 0,6 volte la MHDD di 3200 mg/giorno basata sul confronto della superficie del corpo) durante il periodo di organogenesi. La tossicità materna (mortalità) è stata notata negli animali ad alta dose. Anche se non sono state notate formazioni maggiori, c’è stata un’aumentata incidenza di embrio-fetalità e anomalie scheletriche erano presenti a 0,6 volte il MHDD.

Ratte gravide sono state trattate dal 14° giorno di gestazione al 20° giorno post-natale con dosi orali di fenoprofene di 6,25, 12,5, 25, 50, o 100mg/kg (0,02, 0,04, 0,08, 0,15, o 0,3 volte il MDD di 3200 mg/giorno basato sul confronto della superficie corporea). Tutte le dosi hanno prodotto una tossicità significativa, compreso il sanguinamento vaginale, il parto prolungato, l’aumento dei nati morti e le morti materne.

I ratti gravidi sono stati trattati dal giorno di gestazione 6 al giorno 19 e dal giorno 1 al 20 (escluso il parto) con una dose orale di fenoprofene di 100 mg/kg (0.3 volte il MDD di 3200 mg/giorno basato sul confronto della superficie corporea) ha dimostrato solo un piccolo aumento dell’incidenza di parto compromesso nonostante la presenza di tossicità materna (ulcerazione gastrointestinale e tossicità renale).

Allattamento

Riassunto del rischio

In uno studio pubblicato, dopo una dose di 600 mg ogni 6 ore per 4 giorni in madri post-partum, i livelli di fenoprofene nel latte materno erano l’1,6% di quelli nel plasma materno. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per il NALFON e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno dal NALFON o dalla condizione materna sottostante.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Infertilità

Femmine

In base al meccanismo d’azione, l’uso di FANS mediati da prostaglandine, incluso NALFON, può ritardare o prevenire la rottura dei follicoli ovarici, che è stata associata con infertilità reversibile in alcune donne. Studi pubblicati su animali hanno dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha il potenziale di interrompere la rottura follicolare mediata dalle prostaglandine, necessaria per l’ovulazione. Piccoli studi in donne trattate con FANS hanno anche mostrato un ritardo reversibile dell’ovulazione.Considerare la sospensione dei FANS, incluso NALFON, in donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte a indagini sull’infertilità.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, sono a maggior rischio di gravi reazioni avverse cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali associate ai FANS. Se il beneficio previsto per il paziente anziano supera questi rischi potenziali, iniziare il dosaggio all’estremità bassa dell’intervallo di dosaggio e monitorare i pazienti per gli effetti avversi.