Abstract
Background. Esaminare i risultati del trattamento della malattia di Paget Extramammaria (EMPD) nell’etnia cinese. Metodo. Tra il 1990 e il 2010, i pazienti trattati per EMPD sono stati rivisti. I dati sono stati analizzati retrospettivamente. Risultati. Quarantotto pazienti sono stati trattati con resezione chirurgica. Il tasso di recidiva locale era del 14,6%. I difetti post-resezione sono stati riparati mediante chiusura primaria (8,3%), innesto cutaneo a spessore parziale (72,9%), o lembi locali/regionali (18,8%). L’invasione dermica è stata trovata in 9 pazienti (18,8%). Sette pazienti (14,6%) hanno sviluppato metastasi linfonodali regionali (in concomitanza con l’intervento chirurgico; dopo l’intervento chirurgico), e 3 pazienti (6,3%) hanno avuto metastasi sistemiche dopo l’intervento. La presenza di invasione dermica era associata a un’incidenza significativamente più alta di linfonodi regionali e metastasi sistemiche. L’incidenza della malignità interna associata era dell’8,3%. Conclusioni. Il perno del trattamento dell’EMPD è la chirurgia. L’invasione dermica patologica aumenta la possibilità di metastasi linfonodali regionali e sistemiche. L’associazione con la malignità interna giustifica l’esame endoscopico preoperatorio in tutti i pazienti.
1. Introduzione
Il morbo di Paget extramammario è un carcinoma intraepidermico non comune della pelle con ghiandole apocrine. I siti anatomici più frequentemente coinvolti sono lo scroto, il pene, la vulva e la regione perineale e perianale. Sono stati riportati altri rari siti di coinvolgimento, come le palpebre, l’ascella e il canale uditivo esterno. Ci sono stati casi che descrivono EMPD ectopica che si verifica in aree prive di ghiandole apocrine, ma sono estremamente rari.
Nella maggior parte dei casi, la malattia è limitata all’epidermide. Tuttavia, è noto che l’EMPD ha il potenziale di invasione dermica. Inoltre, la sua associazione con tumori maligni interni sottostanti è rimasta una delle caratteristiche più interessanti della malattia. I dati in letteratura provengono solo da piccole serie e case report, soprattutto su pazienti cinesi.
2. Materiali e metodi
Tra giugno 1990 e giugno 2010, sono stati esaminati tutti i pazienti con EMPD, trattati dalla Divisione di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva, Dipartimento di Chirurgia, Queen Mary Hospital. La diagnosi è stata confermata dall’esame istologico dei campioni di biopsia incisionale. L’esame ecografico dei bacini di drenaggio linfatico regionale è stato eseguito per tutti i pazienti prima dell’intervento, e qualsiasi linfoadenopatia sospetta sarebbe stata indagata mediante citologia con ago sottile. Si prestava particolare attenzione ai sintomi di possibili neoplasie gastrointestinali e urogenitali associate. L’esame endoscopico di routine è stato eseguito prima dell’intervento per escludere la malignità sottostante.
Tutti i pazienti sono stati trattati mediante resezione chirurgica in anestesia generale. Le lesioni con bordi ben definiti sono state resecate con margini di 2 cm. Per i tumori con bordi indistinti, sono stati presi margini di resezione di 3 cm. La tecnica della sezione congelata intraoperatoria è stata utilizzata in tutti i pazienti per confermare l’eliminazione dei margini, e la resezione è continuata fino a quando tutti i margini di resezione sono stati riportati come negativi. Le ferite risultanti sono state riparate mediante chiusura primaria, innesto cutaneo a spessore diviso, o ricostruzione locale/regionale del lembo come indicato. La rimozione dei linfonodi regionali è stata eseguita solo in presenza di metastasi linfatiche citologicamente provate. Dopo l’intervento, tutti i pazienti sono stati seguiti regolarmente in ambulatorio da chirurghi esperti per eventuali recidive loco-regionali o metastasi sistemiche.
I dati sono stati raccolti dalle cartelle cliniche e analizzati retrospettivamente. Le analisi statistiche sono state condotte utilizzando il pacchetto statistico per le scienze sociali (Windows versione 18.0). Un valore < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
3. Risultati
Tra giugno 1990 e giugno 2010, 48 pazienti si sono rivolti a noi per la gestione della EMPD. Tra questi, 41 erano maschi e 7 femmine. L’età di presentazione variava da 51 a 89 anni, con un’età media di 70 anni. Il sintomo di presentazione più comune era la lesione cutanea eritematosa (), seguita da ulcerazione (), ingrandimento dei linfonodi inguinali () e massa cutanea (). Le regioni di coinvolgimento includevano l’area penoscrotale (), la regione perianale/perineale (), l’ascella (), e la parete addominale superiore (). Tutti i pazienti si sono presentati inizialmente a medici generici, dermatologi o urologi, e solo 2 pazienti hanno avuto la loro diagnosi corretta e sono stati inviati a noi immediatamente. Il resto dei pazienti è stato erroneamente diagnosticato come affetto da altre condizioni dermatologiche fino a quando la successiva biopsia della lesione ha rivelato la vera diagnosi. L’errore diagnostico più comune è stato l’eczema (82%), seguito da dermatite da contatto (12%), infezione fungina (5%) e malattia di Bowen (1%). La durata del ritardo prima della diagnosi corretta variava da 6 a 48 mesi, con una mediana di 10 mesi.
L’intervento è stato eseguito in anestesia generale. Tutte le lesioni cutanee sono state asportate fino a quando l’esame della sezione congelata di tutti i margini di resezione è risultato negativo. Un paziente aveva una linfoadenopatia metastatica all’inguine e fu eseguita una dissezione linfonodale simultanea. La chiusura primaria del difetto cutaneo è stata ottenuta solo nell’8,3% degli interventi. La ricostruzione mediante innesti cutanei a spessore parziale è stata necessaria nel 72,9% e lembi locali/regionali nel 18,8% dei casi.
Abbiamo osservato 5 occasioni (10,4%) in cui i rapporti iniziali delle sezioni congelate erano negativi ma i successivi risultati finali delle sezioni in paraffina erano positivi. Sono stati offerti ulteriori riesami, ma solo uno dei nostri pazienti ha accettato di essere operato di nuovo. I restanti quattro pazienti hanno sviluppato successivamente una recidiva locale, mentre il paziente operato è rimasto libero da malattia dopo l’intervento.
Il tasso complessivo di recidiva locale era del 14,6%. Sono stati tutti trattati con il salvataggio chirurgico. Il tempo per sviluppare una recidiva locale varia da 10 a 60 mesi, con un tempo mediano di 24 mesi. C’era una relazione statisticamente significativa tra la recidiva locale e i margini di resezione positivi all’intervento iniziale. Tuttavia, non era associato a una minore sopravvivenza ().
Nove pazienti (18,8%) sono stati trovati con evidenza istologica di invasione dermica. Tuttavia, la malattia invasiva non era associata a una maggiore probabilità di recidiva locale ().
Sette pazienti (14,6%) hanno sviluppato metastasi linfonodali regionali, tra i quali, sei hanno le lesioni primarie che mostrano prove istologiche di invasione dermica. Un paziente aveva metastasi linfonodali alla presentazione, mentre il resto ha sviluppato metastasi linfonodali dopo l’intervento iniziale. Tutti hanno ricevuto una dissezione linfonodale, ad eccezione di un paziente che è risultato avere anche metastasi sistemiche. Quattro pazienti con metastasi linfatiche alla fine sono morti per la malattia. C’era una relazione statisticamente significativa tra le metastasi linfonodali e l’invasione dermica () così come la mortalità per la malattia ().
Tre pazienti (6,7%) hanno sviluppato metastasi sistemiche (fegato, ossa). Uno di loro è stato trovato con un coinvolgimento linfonodale regionale e metastasi epatiche multiple un anno dopo l’intervento iniziale, e i restanti 2 pazienti hanno sviluppato metastasi ossee 3 anni dopo il trattamento iniziale. Tutti loro sono morti successivamente a causa della malattia. La relazione tra metastasi sistemiche e invasione dermica ha raggiunto la significatività statistica ().
Sei pazienti (metastasi linfonodali, ; metastasi sistemiche, ; metastasi linfonodali e sistemiche, ) nella nostra serie sono infine morti di malattia, e tutti avevano tumori che mostravano invasione dermica. La mortalità dei pazienti con invasione dermica era del 66,7%. La tabella 1 ha riassunto la relazione tra l’invasione dermica e la recidiva locale dopo l’intervento chirurgico, così come le metastasi linfonodali/sistemiche e la mortalità dovuta alla malattia.
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Quattro pazienti (8,3%) sono stati trovati con tumori maligni interni associati al momento del work-up della lesione cutanea. Due pazienti hanno presentato un EMPD perianale, e un carcinoma del colon è stato trovato alla colonscopia. È stata eseguita un’ampia escissione della lesione perianale insieme alla colectomia. I restanti pazienti hanno EMPD penoscrotale, e il carcinoma della prostata è stato confermato dalla biopsia transrettale. È stata eseguita l’escissione della lesione cutanea e la prostatectomia. Tuttavia, uno di loro ha sviluppato metastasi ossee 3 anni dopo e successivamente è morto della malattia. A nessuno dei nostri pazienti è stata diagnosticata una neoplasia interna dopo l’indagine iniziale.
4. Discussione
La malattia di Paget extramammaria è un adenocarcinoma intraepiteliale non comune. È stato originariamente descritto da Crocker nel 1888, quattordici anni dopo che Sir James Paget aveva descritto la malattia di Paget mammaria. Si verifica in aree del corpo dove sono presenti ghiandole apocrine (Figura 1). Clinicamente spesso imita condizioni dermatologiche infiammatorie benigne, quindi non è raro avere la diagnosi ritardata fino a quando la successiva biopsia incisionale conferma la vera identità della lesione. Dalla letteratura, il ritardo può essere anche di 5-10 anni. Il tempo mediano di ritardo prima del rinvio nella nostra serie è di 10 mesi. Questo sottolinea la necessità di sensibilizzare i medici di base sulla condizione, soprattutto per quelle lesioni che si verificano nelle regioni ad alto rischio, che non rispondono alla terapia topica. La biopsia di qualsiasi lesione sospetta dovrebbe essere fatta in modo da poter essere indirizzata precocemente a chirurghi esperti.
(sinistra) EMPD della regione penoscrotale. (Destra) EMPD dell’ascella. La malattia si presenta di solito come una lesione eritematosa, “piangente”, che spesso imita condizioni dermatologiche infiammatorie benigne, come l’eczema.
La resezione chirurgica completa è il trattamento di scelta. La chiusura primaria del difetto risultante è possibile solo nell’8,3% delle occasioni (Figura 2). La maggior parte delle ferite ha richiesto la ricostruzione utilizzando un innesto cutaneo (Figura 3) o un lembo locale/regionale (Figura 4). L’estensione della resezione chirurgica è guidata dalla tecnica intraoperatoria congelata. Tuttavia, non è sempre affidabile. C’è stato un rapporto che mostra che le cellule tumorali isolate possono estendersi ben oltre l’area di demarcazione visibile in un modello irregolare. Abbiamo osservato 5 occasioni (10,4%) in cui c’è discrepanza tra i risultati della sezione congelata e della sezione di paraffina finale. Questo può essere spiegato dal fatto che la diagnosi corretta può spesso essere raggiunta solo dopo un’attenta valutazione della morfologia con l’aiuto di un pannello di marcatori immunoistochimici. Noi miglioriamo la nostra tecnica di raccolta dei campioni in sezione congelata inviando un anello continuo di tessuto alla periferia e anche uno strato completo di tessuto alla base del difetto chirurgico, riducendo così la possibilità di errore di campionamento. Altre tecniche, come la chirurgia micrografica di Mohs, possono contribuire a migliorare la precisione della mappatura della malattia.
(sinistra) Piccolo tumore che coinvolge la regione penoscrotale. La lesione è stata escissa con margini di 2 cm. (Destra) La chiusura primaria del difetto risultante è stata possibile utilizzando la pelle scrotale ridondante.
(Sopra, a sinistra) Grande tumore che coinvolge la regione penoscrotale. (Sopra, a destra) La resezione curativa della lesione ha richiesto l’escissione a livello della corona del glande del pene. (Sotto, a sinistra) Il difetto risultante era troppo grande per la chiusura primaria. (Sotto, a destra) La chiusura del difetto è stata ottenuta mobilizzando la pelle della parte superiore della coscia e con un innesto cutaneo di spessore parziale sull’asta del pene.
(Sopra, a sinistra) EMPD che coinvolge la regione pubica. (Sopra, a destra) Dopo la resezione, il difetto risultante misurava 10 × 12 cm con il sottostante ramus pubico esposto. (Sotto, a sinistra) Il lembo di perforatore anterolaterale della coscia peduncolato è stato raccolto sulla base dei perforatori derivanti dal ramo discendente dell’arteria circonflessa femorale laterale. Il lembo è poi passato attraverso un tunnel sottocutaneo per raggiungere il difetto nella regione pubica. (Sotto, a destra) Il lembo dopo l’inserto e il difetto del donatore sulla coscia sinistra è stato chiuso principalmente.
Il tasso di recidiva locale nella nostra serie era del 14,6%, che è paragonabile all’intervallo riportato dal 21% al 61% in letteratura. Il tempo mediano alla recidiva era di 24 mesi, con una recidiva a 60 mesi dall’intervento iniziale. Il follow-up a lungo termine dopo l’intervento è quindi necessario per individuare eventuali recidive.
È noto che un sottogruppo di pazienti può dimostrare un’invasione dermica. Non è chiaro se queste forme siano la stessa malattia in diversi stadi di sviluppo o rappresentino entità di malattia diverse. Nella nostra serie, nove pazienti (18,8%) hanno evidenza di invasione dermica all’esame istologico. Sei di loro hanno sviluppato metastasi linfonodali regionali, e quattro di loro alla fine sono morti per la malattia. Il restante paziente con malattia invasiva è stato trovato con metastasi ossee e successivamente è morto. La prognosi dei pazienti con malattia invasiva era scarsa, con una mortalità del 66,7%. C’era una relazione statisticamente significativa tra invasione dermica e metastasi linfonodali regionali () e anche metastasi sistemiche (). Questo non è difficile da capire, poiché il derma ospita numerosi vasi linfatici e sanguigni, che forniscono le vie di metastatizzazione alle cellule tumorali. D’altra parte, l’invasione dermica non aumenta il rischio di recidiva locale () nella nostra serie. Questo contraddice i risultati di Lai et al. che ritiene che la recidiva locale sia direttamente correlata alla profondità patologica dell’invasione. Una resezione chirurgica inadeguata con coinvolgimento dei margini, tuttavia, aumenta notevolmente la possibilità di recidiva locale (). Anche se la recidiva locale non è stata associata a una minore sopravvivenza, un ulteriore intervento chirurgico è consigliabile per il controllo dei sintomi. Inoltre, è ancora incerto se la malattia ricorrente locale di lunga durata si trasformerà in forma invasiva.
L’EMPD può essere associata al sottostante cancro anale e colorettale per le lesioni perianali e alle neoplasie genitourinarie per le lesioni penoscrotali. L’incidenza riportata nella letteratura occidentale varia dal 18% al 37%. Tuttavia, sembra che l’incidenza dei tumori maligni associati negli asiatici sia costantemente inferiore a quella dei caucasici. L’incidenza nella nostra serie era dell’8,3%. Tuttavia, poiché questi tumori maligni interni possono rimanere asintomatici al momento della diagnosi della lesione cutanea, l’esame endoscopico di routine dovrebbe essere eseguito prima dell’intervento. Un’ulteriore e successiva endoscopia può essere necessaria solo in un gruppo selezionato di pazienti con sintomi sospetti.
5. Conclusioni
La diagnosi precoce seguita da resezione curativa e ricostruzione rimane il trattamento di scelta per l’EMPD. L’invasione dermica è associata a una prognosi sfavorevole. Anche se l’associazione con la malignità interna sottostante sembra essere più bassa in Asia, l’esame endoscopico preoperatorio di routine dovrebbe essere eseguito per ogni paziente con un’endoscopia di follow-up riservata a casi selezionati con sintomi sospetti.