Machado-Joseph Disease Fact Sheet

Che cos’è la malattia di Machado-Joseph?

La malattia di Machado-Joseph (MJD) – chiamata anche atassia spinocerebellare di tipo 3 (SCA3) – è una delle circa 30 forme di atassia ereditate in modo dominante. Atassia è un termine generale che significa mancanza di controllo o coordinazione muscolare. La MJD è caratterizzata da una goffaggine lentamente progressiva nelle braccia e nelle gambe, un’andatura barcollante che può essere scambiata per ubriachezza, difficoltà nel parlare e nel deglutire, movimenti oculari alterati a volte accompagnati da visione doppia o occhi sporgenti, e spasticità degli arti inferiori. Alcuni individui sviluppano distonia (contrazioni muscolari sostenute che causano torsioni del corpo e degli arti, movimenti ripetitivi e posture anomale) o sintomi simili a quelli del morbo di Parkinson. Altri possono sviluppare fascicolazioni (contrazioni) del viso o della lingua, neuropatia, o problemi con la minzione e il sistema nervoso autonomo.

Le manifestazioni cliniche della MJD possono essere molto variabili, anche tra persone colpite nella stessa famiglia. Questa vasta gamma di sintomi riflette il particolare tipo di mutazione che causa la MJD: un’espansione ripetuta nel codice del DNA che varia in dimensione tra le persone affette. Più lunga è l’espansione, più grave è la malattia. In altre parole, le espansioni ripetute più lunghe tendono a causare una malattia che inizia prima nella vita e mostra una gamma più ampia di sintomi neurologici. Nella maggior parte degli individui con MJD, i sintomi iniziano tipicamente nella terza – quinta decade di vita, ma possono iniziare già nella giovane infanzia o fino a 70 anni di età.

MJD è una malattia progressiva, il che significa che i sintomi peggiorano con il tempo. L’aspettativa di vita varia dalla metà dei 30 anni per coloro che hanno le forme più gravi di MJD ad esordio precoce ad un’aspettativa di vita quasi normale per coloro che hanno forme lievi ad esordio tardivo. La causa di morte per coloro che muoiono precocemente a causa della malattia è spesso la polmonite da aspirazione.

Il nome “Machado-Joseph” deriva da due famiglie di origine portoghese/azoreana che furono tra le prime famiglie descritte con i sintomi unici della malattia negli anni ’70. La prevalenza della malattia è più alta tra le persone di origine portoghese/azoreana. Per esempio, tra gli immigrati di origine portoghese nel New England, la prevalenza è di circa uno su 4.000, e la più alta prevalenza nel mondo, circa uno su 140, si verifica sulla piccola isola azorina di Flores. Poco dopo la scoperta del difetto del gene, un’atassia ereditaria nelle famiglie europee nota come SCA3 è stata trovata per essere causata dalla stessa esatta mutazione. Quindi, SCA3 e MJD sono lo stesso disturbo.

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Quali sono i diversi tipi di malattia di Machado-Joseph?

Tutte le persone con MJD hanno la stessa mutazione del gene della malattia: un’espansione della ripetizione del DNA nel gene ATXN3. L’ampia gamma di sintomi tra gli individui affetti ha portato i ricercatori a separare la malattia in tipi distinti che sono ampiamente distinti per età di insorgenza e gamma di sintomi. Il tipo I MJD è caratterizzato da un’insorgenza tra i 10 e i 30 anni di età, con una progressione più rapida e più distonia e rigidità che atassia. Il tipo II, il tipo più comune di MJD, inizia generalmente tra i 20 e i 50 anni circa, ha una velocità di progressione intermedia e causa vari sintomi, tra cui atassia prominente, andatura spastica e risposte riflesse potenziate. Gli individui affetti da MJD di tipo III hanno l’ultimo esordio della malattia (che inizia tra i 40 e i 70 anni circa) che progredisce relativamente lentamente ed è caratterizzata tanto da un coinvolgimento neuromuscolare periferico (contrazioni muscolari, debolezza, atrofia e sensazioni anomale come intorpidimento, formicolio, crampi e dolore alle mani e ai piedi) quanto da atassia. La maggior parte degli individui con MJD, ma soprattutto quelli con i tipi I e II, sperimentano uno o più problemi con la vista, compresa la visione doppia o offuscata, la perdita della capacità di distinguere i colori e/o il contrasto e l’incapacità di controllare i movimenti degli occhi. Alcuni individui sperimentano anche importanti sintomi simili al morbo di Parkinson, come la lentezza dei movimenti, la rigidità degli arti e del tronco, e il tremore o il tremolio delle mani.

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Cosa causa la malattia di Machado-Joseph?

La MJD è classificata come una delle molte atassie ereditarie dominanti, in particolare le atassie spinocerebellari o SCA. Nelle SCA, di cui sono state identificate quasi 30 cause genetiche distinte, la degenerazione delle cellule del mesencefalo porta a un’alterata coordinazione del movimento. Il cervelletto comprende il cervelletto (un grande fascio di tessuto cerebrale simile a un panino situato nella parte posteriore della testa), il tronco cerebrale e la parte superiore del midollo spinale. La MJD viene ereditata con un modello autosomico dominante, il che significa che una persona affetta ha un singolo allele MJD che causa la malattia (un allele è la metà di una coppia di geni situati nella stessa posizione sui cromosomi di una persona) e un allele MJD normale, e può trasmettere entrambi gli alleli alla generazione successiva. Ogni figlio di un genitore affetto ha il 50% di possibilità di ereditare l’allele della malattia. Se il bambino eredita il gene che causa la malattia, alla fine svilupperà i sintomi della malattia. Un bambino che non eredita l’allele della malattia non svilupperà la malattia e non potrà trasmetterla alla generazione successiva.

La MJD appartiene a una classe di malattie genetiche chiamate malattie a ripetizione estesa. Le mutazioni nelle malattie a ripetizione estesa sono ripetizioni anormalmente lunghe di una normale ripetizione di tre lettere del codice genetico del DNA. Nel caso della MJD, la sequenza di codice “CAG” è ripetuta nel gene ATXN3, che produce la proteina della malattia chiamata ataxina-3. Questa proteina, quando è mutata, è incline a ripiegarsi in modo anomalo e ad accumularsi nelle cellule cerebrali colpite. La proteina ataxina-3 accumulata forma grumi anormali noti come corpi di inclusione, che si trovano nel nucleo della cellula. Mentre i grumi stessi possono non essere tossici per le cellule cerebrali, riflettono un problema nel ripiegamento delle proteine che probabilmente influenza le normali proprietà della proteina ataxina-3.

Una caratteristica insolita della MJD e di molte altre malattie a ripetizione espansa è un fenomeno chiamato anticipazione. L’anticipazione è il fatto notevole che i figli di genitori affetti tendono a sviluppare i sintomi della malattia prima nella vita e possono avere sintomi più gravi. Questo è dovuto alla tendenza della mutazione a ripetizione espansa ad espandersi ulteriormente quando viene passata alla generazione successiva, specialmente se passata dal padre. Poiché le espansioni più lunghe tendono a causare una malattia più precoce e più grave, questa crescita molecolare da una generazione all’altra causa anche, in media, un’età di insorgenza più precoce nelle generazioni successive. Anche se le ripetizioni più lunghe tendono a causare un’insorgenza più precoce della malattia, è impossibile prevedere con precisione il tempo e il decorso della malattia per un individuo basandosi solo sulla lunghezza della ripetizione.

Su base mondiale, la MJD o SCA3 sembra essere la forma ereditaria autosomica dominante più prevalente di atassia.

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Come viene diagnosticata la malattia di Machado-Joseph?

I medici diagnosticano la MJD riconoscendo i sintomi della malattia e facendo una storia familiare. Fanno domande dettagliate sui membri della famiglia che mostrano (o hanno mostrato) i sintomi della malattia, i tipi di sintomi visti in questi parenti, l’età (o le età) di insorgenza della malattia, e la progressione e la gravità dei sintomi. Una diagnosi definitiva di MJD può essere fatta solo con un test genetico. Il test genetico per la MJD (SCA3) è molto accurato. Gli individui che sono a rischio per la MJD (cioè hanno un genitore affetto) ma non hanno sintomi possono sottoporsi al test presintomatico per determinare se sono portatori dell’allele della malattia (e quindi svilupperanno successivamente la malattia). Sottoporsi al test presintomatico è una decisione molto personale che le persone a rischio dovrebbero prendere solo dopo aver considerato completamente i potenziali pro e contro. Molte persone a rischio scelgono di non sottoporsi a questo test per paura della discriminazione sul lavoro e per la difficoltà di ottenere o mantenere un’assicurazione, tra le altre ragioni. Per ulteriori informazioni sui test genetici e la consulenza, si prega di consultare le organizzazioni elencate nella sezione intitolata “Dove posso ottenere maggiori informazioni?”

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Come si cura la malattia di Machado-Joseph?

La malattia di Machado-Joseph è incurabile, ma alcuni sintomi della malattia possono essere trattati. La terapia con levodopa (usata nel trattamento di individui con il morbo di Parkinson) può alleviare le caratteristiche parkinsoniane (rigidità e lentezza dei movimenti, spesso accompagnati da un tremore) per molti anni. I farmaci antispastici, come il baclofen, possono aiutare a ridurre la spasticità. La tossina botulinica può trattare la spasticità grave e alcuni sintomi della distonia, ma dovrebbe essere usata come ultima risorsa a causa dei possibili effetti collaterali, come i problemi di deglutizione (disfagia). I problemi di linguaggio (disartria) e la disfagia possono essere trattati con farmaci e terapia del linguaggio. Indossare occhiali con prismi può ridurre la visione offuscata o doppia, ma la chirurgia oculare ha solo benefici a breve termine a causa della progressiva degenerazione dei muscoli oculari. La fisioterapia può aiutare gli individui a far fronte alla disabilità associata ai problemi di deambulazione, e gli ausili fisici, come deambulatori e sedie a rotelle, possono assistere le persone nelle attività quotidiane. La sonnolenza diurna, una lamentela comune nel MJD (come i disturbi del sonno in generale), può essere trattata con il modafanil e dovrebbe richiedere una valutazione formale del sonno. Altri problemi, come i crampi e la disfunzione urinaria, possono essere trattati con farmaci e cure mediche.

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Che ricerca viene fatta?

Il National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) sostiene la ricerca sulla MJD e altre malattie neurodegenerative correlate nel tentativo di imparare come trattare meglio, prevenire e persino curare queste malattie. La ricerca in corso include gli sforzi per comprendere meglio i meccanismi genetici, molecolari e cellulari che sono alla base delle malattie a espansione ripetuta legate alla MJD.

La ricerca sta ora indicando che meccanismi sovrapposti possono essere coinvolti nei disturbi da triplette di ripetizioni come la MJD, indipendentemente dal fatto che la ripetizione sia o meno in una regione del gene che produce proteine o che codifica. Le modifiche della proteina mutante possono avere un impatto sulla tossicità, il che può spiegare perché alcune malattie da triplette hanno un esordio più tardivo nella vita.

Altre aree di ricerca includono lo sviluppo di nuove terapie per trattare i sintomi della MJD, gli sforzi per identificare i marcatori diagnostici e migliorare le attuali procedure diagnostiche per la malattia, e gli studi di popolazione per identificare le famiglie colpite.

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Dove posso ottenere maggiori informazioni?

Per maggiori informazioni sui disturbi neurologici o sui programmi di ricerca finanziati dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke, contattate il Brain Resources and Information Network (BRAIN) dell’Istituto a:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424

Informazioni sono disponibili anche presso le seguenti organizzazioni:

National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel: 763-553-0020
Fax: 763-553-0167

National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel: 203-744-0100; Voice Mail: 800-999-NORD (6673)
Fax: 203-798-2291

Dystonia Medical Research Foundation
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Tel: 312-755-0198
Fax: 312-803-0138

Associazione Nazionale Afasia
P.O. Box 87
Scarsdale, NY 10583
[email protected]
Tel: 212-267-2814; 800-922-4NAA (4622)
Fax: 212-267-2812

American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Tel: 800-638-8255
Fax: 301-571-0457

Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel: 202-966-5557; 800-336-GENE (4363)
Fax: 202-966-8553

“Machado-Joseph Disease Fact Sheet”, NINDS, data pubblicazione febbraio 2010.

NIH Publication No. 10-2716

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Preparato da:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892

Il materiale sanitario del NINDS viene fornito solo a scopo informativo e non rappresenta necessariamente l’approvazione o una posizione ufficiale del National Institute of Neurological Disorders and Stroke o di qualsiasi altra agenzia federale. Il consiglio sul trattamento o la cura di un singolo paziente dovrebbe essere ottenuto attraverso la consultazione di un medico che ha visitato quel paziente o ha familiarità con la storia medica di quel paziente.

Tutte le informazioni preparate dal NINDS sono di dominio pubblico e possono essere liberamente copiate. Il credito al NINDS o al NIH è apprezzato.

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