Lessons from the Avandia controversy
Ridurre l’A1C potrebbe non essere sufficiente.
Il DCCT e l’UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) hanno dimostrato che un trattamento intensivo per abbassare l’A1C riduce il rischio di nefropatia, retinopatia e neuropatia nei pazienti con diabete di tipo 1 (3) e di tipo 2 (11,12). Un beneficio clinico è stato riportato anche per l’acarbose (13,14). Sulla base del DCCT, la FDA ha accettato l’A1C come marker surrogato per l’approvazione di nuovi farmaci per il trattamento del diabete. Gli standard di approvazione sono stati discussi in una riunione del comitato consultivo della FDA nel marzo 1998. Anche se una guida all’industria per lo sviluppo di farmaci per il trattamento del diabete non è mai stata emessa dalla FDA, i punti principali della bozza di guida discussa dal comitato consultivo sono stati ampiamente incorporati negli standard utilizzati dall’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA), che sono stati pubblicati sul sito web dell’EMEA dal 2002.
Al contrario degli agenti più vecchi, l’uso dei TZD non ha dimostrato di ridurre il rischio di complicazioni del diabete. Si presumeva che il beneficio clinico seguisse come conseguenza della riduzione dell’A1C. In assenza di prove dirette di beneficio, il rapporto che asserisce un aumento del rischio di ischemia miocardica con il rosiglitazone è stato particolarmente inquietante.
È necessario prendere in considerazione gli studi sui risultati.
L’anomalia che muraglitazar e rosiglitazone diminuivano i livelli di glucosio ma sembravano aumentare il rischio di ischemia cardiaca ha portato Psaty e Furburg (6) a chiedere che grandi studi clinici randomizzati a lungo termine siano completati il prima possibile dopo l’approvazione di un nuovo agente antidiabete per identificare i benefici per la salute e il rischio del nuovo trattamento. Questi autori hanno precedentemente messo in guardia contro l’accettazione acritica di punti finali surrogati (15) e hanno recentemente sottolineato che l’American Diabetes Association riconosce che l’abbassamento dell’A1C per prevenire la malattia macrovascolare si basa su studi epidemiologici piuttosto che su studi clinici controllati (16).
Anche se riconosco l’auspicabilità di studi di risultato a lungo termine, ho pochi dubbi che l’iperglicemia di per sé sia dannosa. Richiedere il completamento di uno studio sugli esiti prima dell’approvazione ritarderebbe l’approvazione di nuovi farmaci. A mio giudizio, l’approvazione dei farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2 dovrebbe continuare a basarsi sul cambiamento dell’A1C, ma uno studio di sicurezza dedicato dovrebbe essere completato prima dell’approvazione. Ulteriori dati sulla sicurezza dovrebbero maturare dall’estensione degli studi pivotal per 2 anni oltre la data di approvazione.
Può essere appropriato per la FDA richiedere un impegno a iniziare uno studio sui risultati come condizione di approvazione. Ma questo requisito dovrebbe essere guidato da preoccupazioni di sicurezza relative al farmaco in questione. È irragionevole aspettarsi che un singolo produttore di farmaci debba sostenere l’onere di rispondere a domande fondamentali come la natura del rapporto tra diabete e malattie cardiache. Il trial ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), finanziato dal National Institutes of Health, sta cercando di affrontare tali questioni.
L’esecuzione di un trial di successo sugli esiti presuppone la conoscenza di quali esiti devono essere misurati, qual è la popolazione di interesse, quanto frequentemente tali esiti si verificano nella popolazione da testare, e quali sono i comparatori adeguati. Ci sono due approcci di base a questo tipo di studio. I produttori di pioglitazone e rosiglitazone hanno impiegato approcci diversi per misurare gli esiti a lungo termine. Nessuno dei due ha avuto successo (17,18).
Un approccio è uno studio controllato con placebo in cui il nuovo agente viene aggiunto alla terapia di fondo. Il problema con questo disegno è che qualsiasi beneficio osservato con il nuovo farmaco può essere attribuito a un migliore controllo dell’iperglicemia di per sé piuttosto che a un’azione specifica del nuovo farmaco. Così, lo studio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) ha ampiamente confermato la scoperta del PDS britannico che l’abbassamento della pressione sanguigna e dei livelli di glucosio ha ridotto il rischio di complicazioni del diabete (19). Un approccio alternativo è quello di confrontare due regimi di trattamento che si ritiene abbiano un’efficacia equivalente per il controllo dell’iperglicemia. Un problema qui è che non esiste un gold standard per il confronto. Nello studio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), il rosiglitazone più metformina è stato confrontato con una sulfonilurea più metformina. Ma non ci sono prove che le sulfoniluree più metformina riducano i punti finali cardiovascolari. Inoltre, ci si può aspettare che una buona cura del paziente riduca la potenza statistica perché l’evento avverso di interesse è meno probabile che si verifichi di quanto si pensasse in precedenza.
Come ufficiale medico della FDA che inizialmente ha esaminato la domanda di Avandia, ho raccomandato che uno studio sulla sicurezza post-commercializzazione fosse una condizione per l’approvazione. Questa raccomandazione era basata su uno squilibrio di eventi ischemici cardiaci, aumento di peso e alterazioni lipidiche in studi controllati della durata di 6-12 mesi (20). Il fatto che non sia stato eseguito uno studio di sicurezza è stato notato dal deputato Waxman come un fallimento della gestione della FDA (21). D’altra parte, lo studio post-marketing che è stato eseguito, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), ha fornito utili dati sulla sicurezza anche se il suo obiettivo primario era quello di valutare la durata dell’efficacia. Il troglitazone era stato rimosso dal mercato a causa di un rischio inaccettabilmente alto di insufficienza epatica (22). Ma ADOPT ha dimostrato che l’uso cronico del rosiglitazone era sicuro per il fegato. Di particolare interesse è la scoperta dell’ADOPT che il rosiglitazone aumenta il rischio di frattura nelle donne in postmenopausa (23). Lo stesso è stato trovato per il pioglitazone in PROactive, uno studio a lungo termine progettato per esaminare gli effetti cardiaci (24). L’aumento del rischio di frattura era inaspettato e illustra che uno studio di sicurezza post-marketing dovrebbe gettare una rete ampia.
Le prove di terapia combinata dovrebbero essere rivalutate.
Troglitazone è stato inizialmente approvato per essere usato in combinazione con l’insulina. Seguirono le indicazioni per la monoterapia e l’uso con le sulfoniluree. Il troglitazone non è mai stato etichettato per essere aggiunto alla monoterapia con metformina. Al contrario, l’approvazione iniziale del rosiglitazone era per l’aggiunta alla monoterapia con metformina. Quindi, il percorso scelto per lo sviluppo del rosiglitazone sembra in gran parte essere stato guidato dal desiderio di riempire un vuoto nel mercato (TZD più metformina) piuttosto che dalle differenze farmacologiche tra il troglitazone e il rosiglitazone.
Che gli sponsor cerchino di sviluppare nuovi farmaci per riempire una nicchia di mercato può essere parzialmente attribuito alla FDA. Secondo gli standard attualmente impiegati, gli studi clinici sono necessari per ciascuna delle situazioni in cui i farmaci saranno utilizzati: monoterapia e combinazioni con metformina, sulfoniluree, insulina, ecc. Questo approccio deve essere riconsiderato. Non ci sono esempi di farmaci approvati che erano efficaci come monoterapia o in combinazione con la metformina, ma non erano efficaci in combinazione con altri agenti. Quindi, richiedere prove di efficacia per ogni situazione sembra essere inutile. Al contrario, i problemi di sicurezza sono emersi in alcune situazioni ma non in altre. Per esempio, l’insufficienza cardiaca congestizia è emersa come un problema nel trial del rosiglitazone con l’insulina ma non nei trial della monoterapia con rosiglitazone. Va anche notato che è problematico valutare l’efficacia di un nuovo farmaco in pazienti trattati con insulina a causa della necessità di regolare la dose di insulina in base ai cambiamenti della glicemia. Per queste ragioni, gli studi di combinazione con l’insulina dovrebbero essere strutturati in modo da valutare la sicurezza.