Tra il 1512 e il 1516, gli artisti Niclaus di Haguenau (per la parte scolpita) e Grünewald (per i pannelli dipinti) crearono questa celebre pala d’altare per il complesso monastico dell’ordine Antonita di Isenheim, un villaggio a circa 15 miglia a sud di Colmar. Questo polittico, che decorò l’altare maggiore della cappella dell’ospedale del monastero fino alla Rivoluzione francese, fu commissionato da Guy Guers, che servì come precettore dell’istituzione dal 1490 al 1516.
Stabilito intorno al 1300, il monastero di Isenheim apparteneva all’ordine di Sant’Antonio, che era stato fondato nella regione francese del Delfinato nel XI secolo. I monaci dell’ordine antonita assistevano le vittime del fuoco di Sant’Antonio, una malattia orribile che era comune nel Medioevo. La causa di questa calamità è oggi conosciuta come avvelenamento da un fungo (ergot) che cresce sull’erba della segale, contaminando così la farina di segale usata per fare il pane. La segale cornuta contiene una sostanza chimica che fa impazzire le sue vittime e provoca la cancrena delle mani e dei piedi a causa della costrizione del flusso di sangue alle estremità. Per curare i malati, gli Antoniti servivano loro del pane di buona qualità e facevano bere loro un intruglio chiamato saint vinage, un vino santo fortificato, in cui i monaci avevano prima macerato una miscela speciale di erbe e poi avevano messo a bagno le reliquie di Sant’Antonio. Produssero anche una pomata di erbe con proprietà antinfiammatorie.
Poco a poco, i monaci di Isenheim acquisirono una ricca collezione di opere d’arte commissionate e finanziate dal monastero, una delle quali era questa pala d’altare. Conservata presso questa istituzione religiosa fino alla Rivoluzione, fu trasferita nel 1792 alla sede locale della biblioteca nazionale francese per essere custodita. Nel 1852 fu trasferita nella cappella dell’ex convento domenicano noto come Unterlinden a Colmar, diventando il principale tesoro del museo che fu istituito in quel momento e che da allora non ha mai smesso di affascinare ed entusiasmare i visitatori.