Abstract
Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è definito dalla copresenza di due sintomi principali: alterazione della comunicazione sociale e comportamenti ripetitivi e/o interessi limitati. Nei bambini e negli adulti ASD, si osservano regolarmente irritabilità, comportamenti autolesionisti (SIB) e sintomi simili al disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). In queste situazioni, i trattamenti farmacologici sono talvolta utilizzati. I trattamenti basati sugli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono stati oggetto di diverse pubblicazioni: case report e studi controllati, che dimostrano entrambi un’efficacia sui sintomi sopra menzionati, anche se non è stato raggiunto un consenso sul loro utilizzo. In questo articolo vengono presentati quattro casi clinici di bambini con diagnosi di ASD e che presentano anche sintomi simili all’ADHD e/o SIB e/o altri comportamenti eteroaggressivi o irritabilità e impulsività trattati con basse dosi di fluoxetina.
1. Introduzione
L’ASD è definito dalla copresenza di due sintomi principali: alterazione della comunicazione sociale e comportamenti ripetitivi e/o interessi limitati. La diagnosi può essere fatta molto presto, di solito dopo l’età di 2. Per quanto riguarda il trattamento farmacologico di ASD, riguarda solo alcuni dei sintomi, come il comportamento autolesionista (SIB), irritabilità, ansia e sintomi simili all’ADHD. Diversi studi mostrano l’efficacia dei farmaci antipsicotici, soprattutto quelli di seconda generazione; alcuni studi controllati mostrano un miglioramento di alcuni sintomi principali attraverso il trattamento con SSRI. In generale, tuttavia, c’è poco consenso riguardo al tipo più efficace di trattamento con SSRI, e le meta-analisi mostrano che non vi è alcun beneficio clinico per la popolazione adulta e infantile ASD utilizzando gli SSRI; alcuni riferiscono addirittura che il trattamento con SSRI può essere dannoso .
L’uso di SSRI nei bambini ASD è stato oggetto di diversi studi di case report, nonché di alcuni studi clinici randomizzati (RCT) . Cook et al. hanno usato la fluoxetina in 23 bambini e adulti con ASD e ritardo mentale. Questo studio ha riportato un miglioramento di alcuni sintomi così come effetti collaterali significativi (probabilmente legati all’uso di dosi elevate: da 20 a 80 mg/giorno). In uno studio cross-over, Hollander et al. hanno osservato un miglioramento nel comportamento ripetitivo di 39 bambini con ASD usando una dose finale media di 9,9 mg/giorno di fluoxetina. Leventhal et al. hanno pubblicato un trattamento con placebo seguito da uno studio randomizzato cross-over in cui 15 bambini con ASD sono stati trattati con fenfluramina. Questo tipo di trattamento SSRI aumenta il rilascio di serotonina ad una dose più alta. Lo studio, tuttavia, non ha mostrato alcun chiaro beneficio nell’uso di questo trattamento, nonostante il miglioramento dell’iperattività e delle risposte emotive e sociali. King et al. hanno usato il citalopram nel trattamento di 149 ASD nei bambini, dimostrando una generale mancanza di efficacia del citalopram. Hollander et al. e McDougle et al. hanno dimostrato l’efficacia degli SSRI negli adulti con ASD: Hollander et al. hanno usato la fluoxetina in 37 pazienti adulti e hanno trovato un miglioramento nei comportamenti ripetitivi (dose: 20-80 mg/giorno). McDougle et al. hanno usato la fluvoxamina e hanno trovato un miglioramento nell’aggressività e nelle risposte inappropriate in 30 pazienti adulti (dose massima 300 mg/giorno).
In questo articolo, gli autori presentano quattro casi clinici di bambini con diagnosi di ASD con sintomi simili all’ADHD e/o SIB e/o altri comportamenti eteroaggressivi e/o irritabilità e impulsività. Ognuno è stato trattato con basse dosi di fluoxetina, specificate come segue: 2,5 mg/d (formulazione liquida) al mattino per la prima settimana, seguita da un programma di titolazione flessibile basato sul peso e sulla tollerabilità. Il protocollo di Hollander et al. è riprodotto qui, in cui ai bambini con ASD sono state date basse dosi di fluoxetina. I pazienti sono stati valutati utilizzando la Clinical Global Impression Scales (CGI) durante il periodo di introduzione e osservazione della fluoxetina. Nessuno aveva provato un trattamento SSRI prima della prova riportata.
2. Caso 1
Una bambina di 8 anni (19 kg) aveva una diagnosi ASD secondo il DSM-5 e i criteri ADI-R basati sulle informazioni fornite dai genitori. Aveva anche un significativo ritardo mentale, con grave SIB (sbattere la testa contro gli oggetti e mordersi le mani), costringendo il suo entourage a mantenere una costrizione fisica quotidiana e permanente. Passa la maggior parte del suo tempo in un day hospital. Ha ricevuto il seguente trattamento farmacologico: risperidone 2 mg/d e ciamemazina 80 mg/d senza modifiche al suo SIB e al prezzo di un importante rallentamento e di una manifestazione di tendenza all’ottundimento. Il punteggio di gravità della malattia CGI era a cinque (marcatamente malato). Abbiamo diminuito e fermato il risperidone e iniziato l’acido valproico. Dopo quattro settimane di acido valproico 400 mg/d in combinazione con la ciamemazina (60 mg/die), i SIB non sono migliorati. Poi, abbiamo aggiunto la fluoxetina 2,5 mg/d e l’abbiamo aumentata dopo una settimana a 5 mg/d e a 10 mg/d nella terza settimana. Dopo una settimana, la scala di miglioramento CGI (CGI-I) era a due; dopo tre settimane, è scesa a 1 (molto migliorata). Abbiamo anche osservato una diminuzione significativa dell’ansia così come la scomparsa del SIB (scomparsa del comportamento consistente nello sbattere e sfregare la testa contro gli oggetti). Tuttavia, si deve notare che l’entourage ha mantenuto le bende sulle sue mani perché ha continuato a morderle, anche se lo faceva con meno intensità di prima. Non ci furono effetti collaterali. Dopo tre mesi di fluoxetina, il suo stato clinico rimane stabile.
3. Caso 2
Un ragazzo di 12 anni (70 kg), con criteri DSM-5 per un ASD e ADI-R che conferma questa diagnosi, ha mostrato estrema irritabilità, violenza e impulsività, nonché SIB (aveva gettato sette televisori dalla finestra). Il punteggio di gravità della malattia CGI era a sei (gravemente malato). Nel day hospital dove trascorreva la maggior parte del tempo, era difficile per il personale gestire la sua impulsività e imprevedibilità. Il suo trattamento comprendeva risperidone 4 mg/d e loxapina 80 mg/d. Nonostante questo trattamento farmacologico, gli episodi di aggressività e di SIBs continuarono. Questo trattamento ha indotto un significativo aumento di peso (8 kg in 5 mesi). Il trattamento con fluoxetina 2,5 mg/d fu introdotto e aumentato a 5 mg/d dopo una settimana e a 10 mg/d all’inizio della terza settimana. Dopo una settimana, c’era un punteggio CGI-I di tre, che è sceso a due dopo due settimane di trattamento e a uno dopo tre settimane. Una risposta clinica così positiva ha permesso di ridurre il risperidone a 2 mg/d e la loxapina a 60 mg/d. Il trattamento è stato ben tollerato dal paziente, che ha cominciato a perdere peso (4 kg). Dopo due mesi di fluoxetina, il suo stato clinico rimane stabile.
4. Caso 3
Un bambino maschio di 6 anni (30 kg) con criteri DSM-5 e ADI-R per un ASD ha mostrato problemi di SIB e comportamenti ripetitivi (lavarsi le mani per più di 30 minuti almeno due o tre volte al giorno), grave irritabilità, pianto frequente, ritiro sociale e linguaggio inappropriato. Il trattamento con risperidone 2 mg/d aveva migliorato l’irritabilità e parzialmente il SIB, ma aveva anche prodotto un significativo aumento di peso (quattro kg in tre mesi). Una diminuzione del dosaggio di risperidone sembrava necessaria. Il trattamento con fluoxetina 2,5 mg/d è stato iniziato, che ha portato rapidamente a una riduzione del comportamento inappropriato (per esempio, strisciare impulsivamente a terra in classe). Dopo una settimana, il punteggio CGI-I era a due. Il dosaggio fu gradualmente aumentato a 5 mg/d la seconda settimana e a 7,5 mg/d la terza settimana. I comportamenti ripetitivi sono diminuiti gradualmente. Dopo tre settimane il punteggio CGI-I era a uno, ed è rimasto stabile per nove settimane. Il dosaggio di risperidone poteva essere diminuito a 0,5 mg/die e il peso del paziente è rimasto lo stesso.
5. Caso 4
Un ragazzo di 12 anni (62 kg) con criteri DSM-5 e ADI-R per un caso grave di ASD, compresi gravi sintomi simili all’ADHD, che richiedeva spesso la contenzione fisica e non migliorava nonostante un trattamento a lungo termine di risperidone 3 mg/d e melatonina 4 mg al momento di coricarsi. Il punteggio di gravità della malattia CGI era a 6 (gravemente malato). Il modello comportamentale includeva irritabilità, marcata agitazione, pianto, grave iperattività e altri comportamenti tipici di questo disturbo. Era anche ansioso, rendendo la situazione al suo day hospital dove trascorreva la maggior parte del suo tempo ancora più difficile. Una prescrizione di fluoxetina 2,5 mg/d è stata iniziata con un miglioramento immediato e completo dei sintomi ADHD-like: Il CGI-I a una settimana di trattamento era a uno, rendendo questo caso il più notevole dei quattro qui presentati. Il trattamento con fluoxetina è stato continuato con un aumento del dosaggio fino a 5 mg/d per consentire una diminuzione della dose di risperidone a 1 mg/d. Il punteggio CGI-I è rimasto stabile a uno per tutta la durata delle nove settimane.
6. Discussione
Questi quattro casi suggeriscono che il trattamento del SIB e dei sintomi ADHD-like così come l’irritabilità in pazienti con diagnosi di ASD può essere migliorata da basse dosi di fluoxetina (dose media: 8.75 mg/d; range: 5-10 mg). In tutti e quattro i casi, abbiamo osservato un rapido miglioramento dell’iperattività, dell’irrequietezza e dei comportamenti inadeguati. I punteggi CGI-I misurati erano quasi a due e tre entro la fine di una settimana di trattamento e persino abbassati a uno, come dimostrato nel caso 4.
Si deve anche notare che tutti i nostri pazienti sono stati trattati con farmaci antipsicotici (risperidone), che ha avuto effetti collaterali: oltre all’aumento di peso, c’era anche qualche compromissione emotiva e cognitiva (soprattutto nei casi 1 e 2). Con la diminuzione dei farmaci antidopaminergici, i bambini sono diventati più connessi cognitivamente ed emotivamente. Nel caso 1, il risperidone 2 mg/d non solo non ha migliorato il SIB, ma ha anche lasciato il bambino in uno stato di smussamento emotivo. Dopo la cessazione del risperidone e l’introduzione della fluoxetina alcune settimane dopo, il bambino ha smesso di sbattere la testa e ha iniziato una sorta di attività autosensoriale, che consisteva nel toccare e accarezzare le sue gambe e cosce. Si potrebbe anche trarre l’ipotesi che ha cominciato ad appropriarsi della sua immagine corporea e della sua consapevolezza interocettiva migliorando le sue capacità interocettive che erano bloccate dal trattamento antipsicotico . Per il Caso 2, un bambino ASD con grande impulsività e la fluoxetina, combinata con risperidone e loxapina, ha diminuito le sue tendenze aggressive senza produrre effetti collaterali (insonnia), a parte una auspicabile perdita di peso. Per quanto riguarda il caso 3, ASD con una componente compulsiva (lavaggio delle mani in particolare), l’introduzione della fluoxetina ha notevolmente migliorato il comportamento inadeguato e compulsivo e l’ansia. Per quanto riguarda il caso 4, un bambino di 50 kg con ASD non verbale con sintomi simili all’ADHD, l’aggiunta di 2,5 mg/d di fluoxetina ha prodotto il miglioramento più drammatico con un progresso quasi immediato, valutato una settimana dopo il trattamento con un punteggio CGI-I di uno. L’aspetto più interessante è la velocità della risposta clinica alla fluoxetina: per esempio, un rapido sviluppo clinico è stato osservato nel caso 4, quando un miglioramento dei sintomi ADHD-like (e l’ansia) è stato visto entro 48 ore dalla dose iniziale (2,5 mg / d). A nostra conoscenza, tali risposte rapide a basse dosi non sono state evidenziate in letteratura. Anche per quanto riguarda il caso 4, potrebbe essere possibile che il miglioramento dei sintomi ADHD-simili sia il risultato della diminuzione dell’ansia. Si potrebbe anche specificare la nozione di “bassa dose”: dato il peso dei bambini, il rapporto dose/peso non è insignificante e può essere paragonato alle dosi standard di 20 mg/giorno negli adulti per i casi 1 e 3. Tuttavia, è importante notare che in diversi studi l’intervallo di dosi era superiore alla dose standard di 20 mg negli adulti e nei bambini. È anche interessante citare lavori riguardanti la venlafaxina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina-serotonina che, ad un basso dosaggio (18,75 mg/giorno), è piuttosto un SSRI, dimostrando benefici in adolescenti e adulti con ASD.
Per quanto riguarda i possibili meccanismi di azione, si potrebbero discutere diverse prospettive. Essi potrebbero dipendere da alcune delle domande che i nostri rapporti sui casi hanno lasciato senza risposta. In primo luogo, ci si potrebbe chiedere se c’è un’azione ad insorgenza più breve dell’azione antidepressiva che è considerata legata all’inibizione della ricaptazione della serotonina. In caso affermativo, ci si potrebbe anche chiedere se questo è un argomento sufficiente per considerare un altro meccanismo d’azione. Questa domanda potrebbe essere affrontata in relazione al punto successivo. In secondo luogo, ci si potrebbe chiedere se la fluoxetina abbia o meno un ruolo specifico (otterremmo gli stessi risultati con altri SSRI?). Come menzionato nell’introduzione, la fluoxetina è l’SSRI più esaminato nei problemi comportamentali legati all’ASD nei bambini, negli adolescenti e negli adulti. Un grande studio aperto con il citalopram nei bambini con ASD non ha riportato alcun beneficio. Uno studio con la fluvoxamina in adulti con ASD ha mostrato risultati positivi. Se la fluoxetina dovesse avere un ruolo specifico, potrebbe essere interessante ricordare che la fluoxetina, a differenza di altri SSRI, aumenta i livelli extracellulari di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale dei topi, probabilmente attraverso il blocco dei recettori 5-HT2C e che la fluoxetina sembra essere l’unico SSRI a rischio di abuso. In terzo luogo, ci si potrebbe chiedere se un SSRI a basso dosaggio sia effettivamente sufficiente. Se la risposta è sì, sarebbe possibile considerare meccanismi alternativi? Per esempio, gli SSRI sembrano agire come uno stimolante selettivo steroidogenico cerebrale a dosi molto basse che sono inattivi sulla ricaptazione della 5-HT.
In conclusione, in questi case report, abbiamo trovato che la prescrizione di fluoxetina, in aggiunta a valproato e ciamemazina (caso 1) o al risperidone (casi 2, 3 e 4), potrebbe essere efficace sui sintomi comportamentali gravi associati con ASD nei bambini. È importante informare gli psichiatri infantili di questa possibilità terapeutica, anche se sarebbe difficile prevedere il tasso di risposta sulla base di questa casistica e della letteratura. Il ruolo della comedicazione rimane senza risposta in quanto nessuno dei nostri casi era in monoterapia con fluoxetina.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse relativi alla pubblicazione di questo articolo.