La curiosa storia del deperimento salino cerebrale

• vasopressina
• regolazione dei volumi
• sindrome da ADH inappropriato
• iponatremia

La misura in cui l’iponatriemia è un risultato della natriuresi è rimasta controversa per molti anni. Il brain salt wasting (CSW) è stato proposto per la prima volta nel 1950 per spiegare la natriuresi e l’iponatriemia che a volte accompagnano la malattia intracranica. Dopo la prima descrizione clinica della sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) nel 1957, tali pazienti sono stati assunti per sviluppare iponatriemia da nonosmotica arginina vasopressina (AVP) secrezione con natriuresi secondaria. Tuttavia, dati clinici e sperimentali hanno suggerito che alcuni pazienti con malattie intracraniche possono avere una natriuresi primaria che porta alla contrazione del volume del fluido extracellulare (ECF) e/o del fluido intravascolare (IVF) (1,2), con elevati livelli plasmatici di AVP che sono fisiologicamente appropriati per l’ipovolemia. Ciò che si è evoluto dalla descrizione della CSW più di mezzo secolo fa non è tanto la definizione clinica di questo disturbo (anche se alcuni suggeriscono che questa sindrome comprende anche pazienti senza disturbi cerebrali e propongono di aggiungere “spreco di sale renale” al descrittore; cioè, CSW/RSW ) ma più che altro la valutazione della sua frequenza clinica.

La tabella 1 illustra i tassi di prevalenza ampiamente disparati di CSW riportati nell’emorragia subaracnoidea (SAH). Quando la prevalenza di un disturbo varia dal 94% allo 0% in popolazioni di pazienti simili, si deve mettere in discussione la validità dei criteri utilizzati per la diagnosi. L’analisi di queste serie indica che la frequenza della CSW come causa primaria di iponatriemia dipende in modo critico dai criteri utilizzati per valutare lo stato di volume di tali pazienti, che differisce sostanzialmente tra le serie riportate. I primi studi hanno documentato la deplezione del volume intravascolare utilizzando tecniche di diluizione con radioisotopi (1,2), ma gli studi successivi hanno utilizzato criteri clinici meno affidabili – e tutti i metodi di stima dei volumi ECF e IVF hanno caveat significativi (Tabella 1). Gli oppositori sostengono che non ci sono prove sufficienti di ipovolemia con natriuresi in corso, mentre i sostenitori sostengono che le misure che sono state tradizionalmente utilizzate per stimare il volume ECF/IVF sostengono l’ipovolemia in tali casi. Sebbene ciò costituisca un’interessante controversia accademica, le implicazioni pratiche della mancata applicazione di criteri diagnostici rigorosi per la CSW nei pazienti iponatriemici sono dimostrate dal seguente caso.

Un uomo di 55 anni è stato sottoposto a resezione endoscopica transnasale di un adenoma pituitario non funzionale. Il giorno postoperatorio 2, il suo siero è sceso a 130 mmol/L, nonostante la continua espansione di volume con NaCl isotonico a 75 ml/h e glucocorticoidi a dosi elevate. Al giorno 3 postoperatorio, il siero era 126 mmol/L, e il paziente era sonnolento. L’osmolalità delle urine era di 626 mOsm/kg H2O e le urine erano di 262 mmol/L. Il paziente era clinicamente euvolemico con BP normale e BUN/creatinina =12/0.8. La CSW è stata diagnosticata sulla base delle urine elevate, e il paziente è stato iniziato con il 3% di NaCl a 35 ml/h più compresse di NaCl di 2 g ogni 6 ore oltre all’aumento di NaCl isotonico a 125 ml/h. Nelle 10 ore successive, il siero diminuì ulteriormente a 123 mmol/L, e il paziente divenne scarsamente reattivo, nonostante avesse ricevuto un totale di 26,25 g di NaCl (450 mmol Na+) durante quel periodo. Fu consultata l’endocrinologia e la diagnosi fu cambiata in SIADH. Il NaCl isotonico e le compresse di NaCl sono stati sospesi, e il 3% di NaCl è stato aumentato a 70 ml/h. Dopo 12 ore, il siero è salito a 130, e il 3% di NaCl è stato sostituito con una restrizione di liquidi di 750 ml/d. Al 5° giorno postoperatorio, il siero si normalizzò a 138 mmol/L, e il paziente era vigile senza deficit neurologici.

In questo paziente, una diagnosi errata di CSW portò a una terapia che peggiorò l’iponatriemia piuttosto che correggerla a causa dell’errato presupposto che un’urina alta in qualsiasi paziente iponatremico con una lesione neurologica indica CSW.

Dal dibattito in corso sulla vera prevalenza della CSW mancano studi prospettici attentamente condotti che valutino criticamente la causa dell’iponatriemia nelle malattie neurologiche. Un recente studio di Hannon et al. (7) ha affrontato questa carenza studiando 100 pazienti consecutivi con SAH aneurismatica acuta non traumatica con valutazioni quotidiane dello stato clinico del volume ECF/IVF da parte di un singolo clinico esperto insieme a misurazioni seriali di cortisolo plasmatico, AVP e peptide natriuretico cerebrale (BNP). I loro risultati hanno dimostrato l’alta incidenza prevista di iponatriemia nei pazienti con SAH (49%); la causa dell’iponatriemia era attribuibile alla SIADH nel 71,4% e alla carenza acuta di glucocorticoidi nell’8,2%, mentre i casi rimanenti erano causati da un’errata somministrazione di liquidi per via endovenosa o da ipovolemia. Nessun caso ha soddisfatto i criteri storicamente accettati per una diagnosi di CSW (7). Questo studio indica che la CSW è una causa rara di iponatriemia in SAH e, per analogia, probabilmente anche con altri disturbi intracranici.

La comprensione della CSW richiede la conoscenza delle basi fisiologiche della natriuresi in diversi stati patologici. La natura abbreviata di questo editoriale preclude un’analisi completa di questa questione, ma diversi punti chiave meritano di essere sottolineati.

1. L’aumento dell’escrezione renale di sodio è una manifestazione cardinale della SIADH, che è incorporata nei requisiti della diagnosi. Gli studi sull’equilibrio metabolico hanno dimostrato che l’eccesso di escrezione urinaria di sodio e un bilancio negativo del sodio si sono verificati durante lo sviluppo dell’iponatriemia nei pazienti con SIADH, ma alla fine, l’escrezione urinaria di sodio riflette l’assunzione quotidiana di sodio. I pazienti sembrano presentare uno “spreco” renale di sodio perché continuano ad espellere sodio nonostante l’iponatriemia, ma hanno semplicemente raggiunto un nuovo stato stazionario di equilibrio neutro del sodio, anche se ad un livello sierico inferiore. L’urina elevata nella maggior parte dei pazienti con disturbi intracranici è solitamente dovuta alla somministrazione antecedente di soluzione salina isotonica per prevenire il vasospasmo, come in questo paziente. Limitare l’ipotensione nei pazienti a rischio di ischemia cerebrale ha orientato i regimi di trattamento verso l’eccesso di liquidi.

2. Studi sperimentali sull’iponatriemia a lungo termine indotta dall’ormone antidiuretico hanno indicato che una parte significativa dell’iponatriemia è attribuibile a perdite secondarie di sodio piuttosto che alla ritenzione idrica. Tuttavia, in questi modelli, la natriuresi non ha peggiorato l’iponatriemia, ma piuttosto ha permesso la regolazione del volume del sangue e dei volumi ECF/IVF (8).

3. Esistono numerosi precedenti di iponatriemia dovuta a spreco di sodio con antidiuresi secondaria nella malattia di Addison, secondaria al deficit di aldosterone, così come l’iponatriemia indotta da diuretici. Caratteristica di questi disturbi, la normalizzazione del volume ECF/IVF con infusioni di soluzione salina isotonica ripristina l’osmolalità plasmatica a livelli normali spegnendo la secrezione secondaria di AVP. Se l’iponatriemia nei pazienti con CSW si verificasse attraverso un meccanismo simile, dovrebbe anche rispondere a questa terapia; tuttavia, gli studi hanno indicato che non lo fa (9), come era vero in questo paziente. Pochi casi riportati di CSW/RSW hanno mostrato la correzione dell’iponatriemia attraverso l’acquaresi dopo l’infusione di soluzione salina isotonica (10), ma non al grado tipicamente visto in pazienti con malattia di Addison o iponatriemia indotta da diuretici.

4. Meccanismi proposti per la natriuresi in CSW hanno incluso l’aumento del peptide natriuretico atriale/BNP, la diminuzione del tono simpatico renale e la soppressione dell’aldosterone nonostante la deplezione di volume ECF/IVF, ma le prove che implicano inequivocabilmente uno di questi meccanismi in CSW non sono state dimostrate finora. In particolare, i pazienti con SIADH hanno elevati livelli di peptide natriuretico atriale/BNP che sono equivalenti ai casi di CSW. Gli studi che mostrano effetti benefici del fludrocortisone in pazienti iponatremici con disturbi intracranici sono citati a sostegno della soppressione dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (11), ma dosi farmacologiche di mineralocorticoidi causeranno prevedibilmente ritenzione di sodio anche in assenza di carenza di mineralocorticoidi.

5. Studi recenti hanno proposto che la mancata normalizzazione dell’escrezione frazionata di urato dopo la correzione dell’iponatriemia identifica i pazienti con sottostante RSW (12), ma questa rimane un’ipotesi fino a quando non saranno eseguiti studi prospettici in gruppi più grandi di pazienti. Inoltre, questa rappresenta una diagnosi post hoc che non aiuta i medici a determinare il trattamento appropriato per i pazienti iponatremici.

Queste considerazioni sollevano la possibilità che l’iponatriemia con malattie intracraniche possa rappresentare un disturbo misto in cui alcuni pazienti hanno sia una secrezione inappropriata di AVP che una natriuresi esagerata; quale effetto predomini nella presentazione clinica dipende dalla loro intensità relativa e dagli effetti delle terapie concomitanti.

Una discussione completa delle implicazioni della nostra attuale conoscenza della natriuresi per la gestione dell’iponatriemia in pazienti con malattie intracraniche va oltre lo scopo di questo editoriale. Poiché la maggior parte dell’iponatriemia in questi casi è dovuta alla SIADH, questa diagnosi dovrebbe essere pienamente valutata e trattata come tale, a meno che il paziente non soddisfi i criteri accettati per una diagnosi di CSW, tra cui l’evidenza clinica che suggerisce la deplezione del volume ECF/IVF (ad esempio, ipotensione, tachicardia inspiegabile, bassa pressione venosa centrale, azotemia prerenale, emoconcentrazione o alcalosi metabolica) in presenza di natriuresi in corso. Se c’è incertezza sullo stato del volume, una prova terapeutica limitata di NaCl isotonico (1-2 L) può aiutare a differenziare la deplezione di volume dalla SIADH. Tuttavia, in assenza di una risposta positiva iniziale, l’infusione continua di soluzione salina isotonica generalmente non correggerà l’iponatriemia, e può peggiorare il siero in alcuni pazienti perché l’acqua infusa viene trattenuta mentre il sodio viene escreto, un processo chiamato desalinizzazione, come nel caso di questo paziente.

Perché la CSW è una storia curiosa? Principalmente perché dopo 7 decenni, non è stata dimostrata alcuna base fisiopatologica per la natriuresi della CSW. Cosa c’è di vero? Alcuni casi riportati sembrano corrispondere a una diagnosi di CSW, e i clinici che trattano pazienti con iponatriemia occasionalmente identificano tali casi. Cos’è la finzione? La convinzione che un’alta percentuale di casi di iponatriemia in pazienti con disturbi neurologici sia dovuta alla CSW. I dati esistenti basati sull’evidenza non supportano questa convinzione. Di conseguenza, fino a quando non verranno fatti studi prospettici di alta qualità simili a quello di Hannon et al. (7), la CSW dovrebbe essere considerata una rara causa di iponatriemia rispetto alla SIADH, molto più frequente.

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