Gaffigan ha iniziato la sua carriera come attrice teatrale nel teatro regionale e dopo essersi trasferita a New York, si è esibita in gruppi di sketch comedy e piccole compagnie teatrali dove i drammaturghi sviluppavano opere originali. Gaffigan ha fondato la compagnia teatrale no-profit Shakespeare on the Playground, dedicata all’insegnamento dell’alfabetizzazione e della produzione ai giovani urbani attraverso la rappresentazione di opere teatrali shakespeariane complete. Ha iniziato a scrivere e produrre commedie con il suo amico e futuro marito Jim Gaffigan. Da allora, Gaffigan ha contribuito a scrivere e produrre tutti e 5 gli speciali comici di Jim, servendo anche come regista del suo quinto speciale.
Gaffigan ha co-scritto una serie animata chiamata Pale Force, con Jim Gaffigan e Conan O’Brien, per la quale ha ricevuto una nomination agli Emmy. Ha lavorato su di esso con i suoi fratelli Paul Noth, un fumettista New Yorker, e Patrick Noth, una commedia scrittore e compositore.
In 2013, Gaffigan ha iniziato a sviluppare un pilota con il marito intitolato The Jim Gaffigan Show. Dopo aver lavorato con la NBC e la CBS, lo show è approdato a TV Land dove Gaffigan ha co-scritto e prodotto tutti i 22 episodi con Jim. Ha diretto l’episodio finale della seconda stagione. Nell’agosto 2016, Jim e Jeannie hanno deciso di non continuare con la Stagione 3 dello show in modo da poter trascorrere più tempo con la loro famiglia.
Nel luglio 2015, i Gaffigan sono apparsi sul programma della NPR Ask Me Another, dove Gaffigan ha giocato una versione del Newlywed Game; ha ottenuto tutte le risposte giuste.
Dall’8 aprile 2016, Gaffigan è apparso in una campagna di marketing per la Chrysler Pacifica 2017 con Jim Gaffigan e i figli della coppia.
Nel marzo 2016, ha ricevuto un Christopher Award per l’episodio della stagione 1 del The Jim Gaffigan Show, “My Friend the Priest”. Ha anche ricevuto il premio Eloquentia Perfecta dalla Fordham University per il suo lavoro in Televisione e Media.
Nel maggio 2016, i Gaffigan hanno tenuto il discorso di commiato alla Catholic University of America. I Gaffigans hanno anche tenuto il discorso di commiato all’alma mater di Gaffigan, la Marquette University, il 20 maggio 2018. Sono stati entrambi insigniti di un dottorato onorario in lettere umane come parte della cerimonia di laurea.
Nel giugno 2018, i Gaffigans hanno pubblicato un breve video scritto e diretto da Gaffigan, con Jim, Marre, Jack, Katie, Michael, e Patrick Gaffigan chiamato A Short Film by @JeannieGaffigan.