Le variazioni di inotropia sono una caratteristica importante del muscolo cardiaco perché, a differenza del muscolo scheletrico, il muscolo cardiaco non può modulare la sua generazione di forza attraverso cambiamenti nell’attività dei nervi motori e nel reclutamento delle unità motorie. Quando il muscolo cardiaco si contrae, tutte le fibre muscolari sono attivate e gli unici meccanismi che possono alterare la generazione di forza sono i cambiamenti nella lunghezza delle fibre (precarico; attivazione dipendente dalla lunghezza) e i cambiamenti nell’inotropia (attivazione indipendente dalla lunghezza). L’influenza dei cambiamenti inotropi nella generazione della forza è chiaramente dimostrata dall’uso di diagrammi lunghezza-tensione in cui un aumento dell’inotropia aumenta la tensione attiva ad un precarico fisso. Inoltre, la proprietà inotropa del muscolo cardiaco viene visualizzata nella relazione forza-velocità come un cambiamento in Vmax, cioè un cambiamento nella velocità massima di accorciamento delle fibre a zero afterload. L’aumento della velocità di accorciamento delle fibre che si verifica con una maggiore inotropia aumenta il tasso di sviluppo della pressione ventricolare, che si manifesta come un aumento della massima dP/dt (cioè, il tasso di variazione della pressione) durante la fase di contrazione isovolumetrica. A causa di questi cambiamenti nelle proprietà meccaniche del muscolo cardiaco in contrazione, un aumento dell’inotropia porta ad un aumento del volume ventricolare.
Effetti dell’inotropia sulle curve di Frank-Starling
Alterando il tasso di sviluppo della pressione ventricolare, il tasso di eiezione ventricolare nell’aorta (cioè, la velocità di eiezione) è cambiato. Poiché c’è un tempo finito disponibile per l’eiezione (~ 200 msec), i cambiamenti nella velocità di eiezione alterano il volume dell’ictus – una maggiore velocità di eiezione aumenta il volume dell’ictus, mentre una minore velocità di eiezione diminuisce il volume dell’ictus.
Una diminuzione dell’inotropia sposta la curva di Frank-Starling verso il basso (punto A in B nella figura). Questo provoca la diminuzione dello stroke volume (SV) e l’aumento della pressione end-diastolica ventricolare sinistra (LVEDP) e del volume. Il cambiamento di SV è la risposta primaria, mentre il cambiamento di LVEDP è una risposta secondaria al cambiamento di SV. Questo è ciò che si verifica, per esempio, quando c’è una perdita di inotropia ventricolare durante alcuni tipi di insufficienza cardiaca. Se l’inotropia è aumentata (come accade durante l’esercizio), la curva di Frank-Starling si sposta verso l’alto e verso sinistra (punto A-C nella figura), con conseguente aumento della SV e una diminuzione della LVEDP. Una volta che una curva di Frank-Starling si sposta in risposta a un alterato stato inotropo, i cambiamenti nel riempimento ventricolare altererà SV spostando verso l’alto o verso il basso la nuova curva di Frank-Starling.
Effetti di Inotropia su loop pressione-volume ventricolare
La ragione per cui LVEDP scende quando SV è aumentato può essere meglio dimostrato utilizzando ventricolare sinistro (LV) pressione-volume loop (vedi figura). In questa figura, il ciclo di controllo ha un volume end-diastolico di 120 mL e un volume end-sistolico di 50 mL. La larghezza del ciclo (fine-diastolica meno il volume fine-sistolico) è il volume dell’ictus (70 mL). Quando l’inotropia viene aumentata (a pressione arteriosa e frequenza cardiaca costanti) SV aumenta, il che riduce il volume endosistolico a 20 mL. Questo è accompagnato da una riduzione secondaria del volume end-diastolico ventricolare (a 110 mL) e della pressione perché quando l’SV è aumentato il ventricolo contiene meno volume di sangue residuo dopo l’espulsione (volume end-sistolico diminuito), che può essere aggiunto al ritorno venoso in entrata durante il riempimento. Pertanto, il riempimento ventricolare (volume end-diastolico) è ridotto. Le linee tratteggiate per i due cicli rappresentano la relazione pressione-volume endosistolico (ESPVR). L’ESPVR è spostata a sinistra e la sua pendenza diventa più ripida quando aumenta l’inotropia. L’ESPVR è talvolta utilizzato come indice dello stato inotropo ventricolare.
I cambiamenti nell’inotropia producono cambiamenti significativi nella frazione di eiezione (EF, calcolata come volume di corsa diviso per il volume end-diastolico). Nella figura precedente, l’EF di controllo è 0,58 e aumenta a 0,82 con l’aumento dell’inotropia. Pertanto, l’aumento dell’inotropia porta a un aumento dell’EF. Al contrario, diminuendo l’inotropia diminuisce l’EF. Pertanto, l’EF è comunemente usato come indice clinico per valutare lo stato inotropo del cuore. Nell’insufficienza cardiaca, per esempio, c’è spesso una diminuzione dell’inotropia che porta a una diminuzione del volume di colpo così come un aumento del precarico, diminuendo così l’EF.
I cambiamenti nello stato inotropo sono particolarmente importanti durante l’esercizio. Gli aumenti dello stato inotropo aiutano a mantenere il volume dell’ictus a frequenze cardiache elevate e pressioni arteriose elevate. L’aumento della frequenza cardiaca da solo diminuisce il volume dell’ictus a causa del tempo ridotto per il riempimento diastolico, che diminuisce il volume end-diastolico. La pressione arteriosa elevata durante l’esercizio aumenta il postcarico sul cuore, che tende a ridurre il volume dell’ictus. Quando lo stato inotropo aumenta allo stesso tempo, il volume endosistolico diminuisce in modo che lo stroke volume possa essere mantenuto e possa aumentare nonostante il tempo ridotto per il riempimento ventricolare e la pressione arteriosa elevata.
Fattori che regolano l’inotropia
Il meccanismo più importante che regola l’inotropia è quello dei nervi autonomi. I nervi simpatici giocano un ruolo prominente nella regolazione inotropa ventricolare e atriale, mentre i nervi parasimpatici (efferenti vagali) hanno un significativo effetto inotropo negativo negli atri ma solo un piccolo effetto nei ventricoli. In certe condizioni (per esempio, esercizio, stress e ansia), alti livelli di epinefrina circolante aumentano gli effetti adrenergici simpatici. Nel cuore umano, un brusco aumento del postcarico può causare un aumento dell’inotropia (effetto Anrep). Un aumento della frequenza cardiaca stimola anche l’inotropia (effetto Bowditch; treppe; inotropia dipendente dalla frequenza). Quest’ultimo fenomeno è probabilmente dovuto a un’incapacità della Na+/K+-ATPasi di tenere il passo con l’afflusso di sodio a frequenze cardiache più elevate, il che porta a un accumulo di calcio intracellulare attraverso lo scambiatore sodio-calcio. L’insufficienza sistolica che deriva da cardiomiopatia, ischemia, malattia valvolare, aritmie e altre condizioni è caratterizzata da una perdita di inotropia intrinseca.
In aggiunta a questi meccanismi fisiologici, una varietà di farmaci inotropi sono usati clinicamente per stimolare il cuore, in particolare nell’insufficienza cardiaca acuta e occasionalmente cronica. Questi farmaci includono digossina (inibisce la Na+/K+-ATPasi sarcolemmale), agonisti beta-adrenocettori (ad esempio, dopamina, dobutamina, epinefrina, isoproterenolo) e inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio, milrinone).
Meccanismi di inotropia
La maggior parte delle vie di trasduzione del segnale che stimolano l’inotropia coinvolgono infine il Ca++, sia aumentando l’afflusso di Ca++ (attraverso i canali Ca++) durante il potenziale d’azione (principalmente durante la fase 2), aumentando il rilascio di Ca++ dal reticolo sacroplasmatico, o sensibilizzando la troponina-C (TN-C) al Ca++.