Le complicanze respiratorie sono uno dei principali problemi clinici della chirurgia toracica, che portano a tassi inaccettabilmente elevati di morbilità, disabilità e mortalità3,4,5,6,7,8,9,11. Diversi studi hanno dimostrato tassi straordinariamente elevati di complicazioni polmonari, in particolare fino al 40% di polmonite e fino al 25% di ARDS dopo ILE7,12,18,19. L’atelettasia perioperatoria dovuta alla ventilazione monopolmonare, il dolore postoperatorio dopo la toracotomia che compromette la fisiologia respiratoria, la manipolazione e la lesione della cavità toracica e del polmone durante l’intervento, nonché la potenziale lesione del nervo laringeo causata dalla dissezione linfonodale estesa o dalla preparazione esofagea cervicale con un aumentato rischio postoperatorio di aspirazione sono stati suggeriti per contribuire agli alti tassi di complicanze polmonari9,13,14. A parte il tasso ovviamente più elevato di aspirazione dovuto al ritardato svuotamento gastrico e alla perdita della giunzione esofago-gastrica funzionale nei pazienti ILE (10,8%, p = 0,006), questi fattori si applicano non solo all’ILE, ma anche alla MPR con toracotomia convenzionale. Tuttavia, i tassi di complicanze polmonari precedentemente segnalati, soprattutto per la polmonite (fino al 6%20,21,22) e ARDS (circa il 4% nella fase iniziale dopo la resezione polmonare anatomica20,23) sono notevolmente inferiori dopo MPR rispetto a ILE, anche se – come dimostrato nel presente studio – il tasso di malattie polmonari croniche preesistenti è ovviamente superiore nei pazienti MPR.
Nel presente studio, i tassi di complicanza dopo ILE corrispondono a quelli di coorti di pazienti precedentemente segnalati7. Soprattutto il tasso di insufficienza respiratoria postoperatoria che porta alla reintubazione dei pazienti ILE è simile o addirittura inferiore a quelli riportati nella recente letteratura7,24. Tuttavia, la polmonite è stata valutata retrospettivamente attraverso l'”Uniform Pneumonia Score “17. Il sistema di punteggio rivisto da Weijs et al.17 è stato qui applicato in una versione leggermente modificata rispetto alle attuali “Linee guida internazionali per la gestione della sepsi grave e dello shock settico 2012″25 utilizzando una temperatura corporea ≥38,0 °C o ≤36,0 °C. Ciò ha portato a un’elevata sensibilità del sistema di punteggio per la valutazione retrospettiva della polmonite nella nostra coorte di pazienti e a un tasso leggermente superiore di polmonite postoperatoria dei pazienti ILE e MPR (39,8% e 20,4%, rispettivamente) rispetto a quelli riportati nella recente letteratura7,15,16,24.
Oltre alle diagnosi cliniche di polmonite e ARDS, l’OI di Horovitz (PaO2/FiO2) inferiore a 300 mm Hg è stato utilizzato come indicatore sensibile di compromissione respiratoria, indipendentemente dalla malattia polmonare sottostante26. Da notare che la diagnosi clinica di ARDS (insorgenza acuta, infiltrati polmonari bilaterali, OI ridotto26) è stata fatta solo in una minoranza dei nostri pazienti con un OI < 300 mm Hg. Per quanto ne sappiamo, siamo i primi a descrivere un’incidenza cumulativa straordinariamente alta di compromissione respiratoria durante il POD 1-10 dopo ILE che è significativamente superiore a quella dei pazienti MPR (p < 0,001). Alla luce di una maggiore prevalenza preoperatoria della malattia polmonare cronica preesistente nei pazienti MLR che si riflette sul primo valore intraoperatorio di OI, la scarsa funzione polmonare dei pazienti ILE sul POD 1 e successivamente è ancora più sorprendente. Tuttavia, in entrambi gli approcci chirurgici (ILE o MPR) l’accesso alla cavità toracica era la stessa toracotomia anterolaterale destra standardizzata e tutti i pazienti sono stati sottoposti a ventilazione polmonare singola così come la maggior parte dei pazienti sono stati sottoposti a dissezione linfonodale mediastinica specifica della malattia.
Lo sviluppo di complicanze respiratorie postoperatorie dopo ILE e MPR è certamente un processo multifattoriale9: danno tessuto chirurgico porta a una risposta infiammatoria estesa, che può aumentare la permeabilità endoteliale polmonare. La perdita vascolare è stata precedentemente sospettata di contribuire al danno polmonare acuto e alla compromissione respiratoria dopo esofagectomia27,28,29,30. Questo spiegherebbe la precoce insorgenza postoperatoria di ARDS dopo esofagectomia riportata da Howells et al.12. Tuttavia, la perdita vascolare polmonare non è stata direttamente indagata nel nostro studio.
Tra i vari fattori che possono portare alla compromissione respiratoria, il danno polmonare acuto legato alla trasfusione non dovrebbe essere responsabile delle differenze tra ILE e MPR, perché i tassi di trasfusione non differiscono. La durata della ventilazione monopolmonare è stata riportata come un fattore significativo che contribuisce all’ARDS postoperatorio nello studio di Tandon et al.21, mentre non sembra contribuire all’ARDS postoperatorio nello studio di Morita et al.31. Nel nostro studio, la procedura chirurgica totale di ILE è durata più a lungo di quella di MPR. Tuttavia, in contrasto con i risultati di Tandon et al.21, la durata della parte toracica di ILE era significativamente più breve rispetto alla MPR nel nostro studio (p < 0,0001). Quindi, possiamo anche escludere che le differenze nella durata della ventilazione monopolmonare siano responsabili delle differenze nella compromissione respiratoria tra ILE e MPR.
Anche l’entità del danno tissutale e il conseguente rilascio di modelli molecolari associati al danno pro-infiammatorio devono essere considerati. Ci si aspetta che l’ILE causi generalmente più danni ai tessuti rispetto alla MPR, perché, oltre alle manipolazioni chirurgiche nel torace, viene eseguito un ampio intervento nella cavità addominale. Tuttavia, i pazienti MPR avevano una conta leucocitaria più alta fino al POD 2, il che potrebbe essere spiegato dall’infiammazione preoperatoria in questo gruppo di pazienti. Inoltre, i livelli di CRP erano simili al POD 1 e al POD 2 e hanno iniziato ad essere più alti nei pazienti ILE fino al POD 3. Quindi, i livelli di CRP aumentati nei pazienti ILE probabilmente non sono direttamente correlati alle differenze nell’estensione o nella localizzazione del trauma associato all’intervento. Tuttavia, non possiamo escludere completamente le differenze nell’infiammazione associata al trauma, perché purtroppo in questo studio retrospettivo non erano disponibili dati su pro-calcitonina o citochine. I marcatori infiammatori dovrebbero essere attentamente studiati in futuri studi prospettici. Oltre all’infiammazione associata al trauma causata da un intervento più esteso, il secondo sito di intervento (laparotomia o laparoscopia) nelle procedure ILE potrebbe anche contribuire alle complicazioni polmonari aumentando il dolore postoperatorio. Per le procedure transtoraciche è ben noto che gli approcci mininvasivi comportano un dolore postoperatorio ridotto e tassi di complicanze polmonari inferiori rispetto alla chirurgia toracica aperta convenzionale16,31,32,33 . Questo è stato dimostrato non solo per le procedure ILE totalmente ma anche per quelle ibride mininvasive34,35,36,37. Briez et al. hanno scoperto che un approccio mininvasivo ibrido con laparoscopia per le procedure di ILE e la gestione del dolore con anestesia epidurale sono fattori indipendenti che predicono contro le principali complicazioni polmonari postoperatorie35. Anche in uno studio multicentrico ben controllato pubblicato di recente, Mariette et al. hanno discusso la riduzione del dolore in risposta al loro approccio laparoscopico, ibrido e mininvasivo per l’ILE come motivo di una diminuzione del tasso di complicanze polmonari maggiori36. Sono necessari ulteriori studi per chiarire questo potenziale effetto protettivo, soprattutto per quanto riguarda gli indici di ossigenazione perioperatoria.
Il tasso di trattamento neoadiuvante differiva chiaramente tra i due gruppi. Il ruolo degli approcci terapeutici multimodali e soprattutto delle terapie di induzione prima dell’ILE come causa di un aumento del tasso di complicazioni polmonari postoperatorie è ancora controverso. Reynolds et al. hanno riportato un tasso più elevato di complicazioni polmonari e settiche postoperatorie nei pazienti sottoposti a esofagectomia dopo la terapia di induzione38 , mentre Zingg et al. non hanno identificato il trattamento neoadiuvante come fattore di rischio per le complicazioni polmonari postoperatorie nella loro ampia coorte di pazienti3. Se le alterazioni del parenchima polmonare tra cui la polmonite da radiazioni e la fibrosi polmonare, che possono essere osservati in pazienti dopo l’irradiazione di carcinomi toracici39, giocare un ruolo nella patogenesi della compromissione respiratoria perioperatoria e complicanze polmonari postoperatorie rimane da chiarire. Tuttavia, un aumento dello stato infiammatorio nei pazienti ILE dopo l’induzione della radio-chemioterapia dovrebbe riflettersi in un aumento precoce della conta leucocitaria e dei livelli di CRP, cosa che ovviamente non è avvenuta.
Inoltre, il ruolo delle complicazioni anastomotiche nello sviluppo della compromissione respiratoria rimane poco chiaro. In questa coorte di pazienti solo due pazienti del gruppo ILE hanno presentato insufficienza respiratoria (OI < 300 mm Hg) in sincronia con la diagnosi clinica di perdita anastomotica che richiedeva un trattamento. Gli altri pazienti ILE o non hanno sviluppato alcuna insufficienza respiratoria postoperatoria (n = 1), hanno presentato un OI ridotto (<300 mm Hg) metacronicamente (≥tre giorni prima della perdita anastomotica, n = 4 pazienti) o sono stati esclusi dall’analisi Kaplan Meier per un’incidenza cumulativa di OI ridotta postoperatoria dovuta a un nuovo intervento. Se l’OI è sufficiente a predire le complicazioni postoperatorie (polmonari) nella chirurgia addomino-toracica non era – per quanto ne sappiamo – mai stato studiato prima e dovrebbe essere valutato in coorti di pazienti più grandi.
La via di accesso chirurgico per toracotomia è, tuttavia, notoriamente una causa di dolore postoperatorio, compromettendo la respirazione postoperatoria e la fisiologia respiratoria9. Rapporti precedenti hanno dimostrato non solo una riduzione delle complicanze polmonari e tassi di polmonite in pazienti sottoposti a (ibrido) approcci mini-invasivi per ILE o MPR come discusso sopra, ma anche per addominale solo approcci transhiatal per esofagectomia distale 3,13,14,32,33,40,41,42,43. Soprattutto dopo l’esofagectomia transhiatale, il tasso di complicazioni polmonari è inferiore rispetto all’approccio transtoracico12,13,14,40. Tuttavia, l’estensione della dissezione linfonodale mediastinica e la posizione rispetto all’altezza toracica dei margini di resezione intratoracica dell’esofago stesso è tecnicamente limitata dalla chirurgia esofagea transhiatale.
Tuttavia, la localizzazione dei margini di resezione esofagea rispetto al livello mediastinico dopo l’esofagectomia transtoracica o transhiatale potrebbe spiegare l’alto tasso di compromissione respiratoria riportato nei pazienti con ILE, così come le grandi differenze osservate tra i due gruppi: un qualche tipo di danno polmonare neurogenico deve essere considerato e discusso come possibile causa dell’alto tasso di compromissione respiratoria dopo ILE. Uno squilibrio nel sistema nervoso autonomo con una iperreazione simpatica è ben noto nei pazienti dopo un danno cerebrale, compreso il midollo allungato e la lesione ipotalamica che porta alla formazione di un edema polmonare di derivazione neurogenica per costrizione dei vasi polmonari e sovraccarico di pressione44,45,46. Viceversa, era stato dimostrato in esperimenti su animali che la formazione di edema polmonare era causata dalla vagotomia bilaterale (cervicale)44 o impedita dalla denervazione simpatica46. Durante l’ILE, i chirurghi di solito tagliano il nervo vago a livello, dove la vena azygos si unisce alla vena cava, che risulta in una denervazione vagale estesa o addirittura completa del polmone47. I rami vagali che portano tutte le fibre parasimpatiche e la stragrande maggioranza delle fibre sensoriali al polmone emergono dal tronco principale vagale distalmente da questo sito di transezione fino al margine inferiore del bronco principale, in modo che questa via è interrotta tagliando il nervo vago più cranialmente47. Al contrario, le fibre simpatiche che innervano le strutture polmonari, insieme ad alcune fibre sensoriali spinali, derivano dal tronco simpatico paravertebrale, prendono un percorso lungo l’arteria bronchiale47,48 e ovviamente non vengono ferite nella stessa misura delle fibre sensoriali parasimpatiche e vagali durante la chirurgia. Una tecnica di esofagectomia con risparmio di vago ha precedentemente mostrato riduzioni del tasso di polmonite postoperatoria, ARDS e ritardo nello svuotamento gastrico. Questa tecnica, tuttavia, non era combinata con la valutazione dei linfonodi mediastinici e non è adatta a scopi chirurgici oncologici per quanto riguarda la radicalità oncologica47,49. Una frequente e nota manifestazione clinica postoperatoria della vagotomia troncale bilaterale durante l’ILE è lo svuotamento gastrico ritardato e l’ostruzione dello sbocco gastrico attraverso la denervazione pilorica e lo spasmo consecutivo50. Anche l’alto tasso di fibrillazione atriale postoperatoria dopo ILE potrebbe essere parzialmente causato da simili squilibri nel sistema nervoso autonomo attraverso la denervazione mediastinica superiore41,48,51. Noi ipotizziamo che un ILE classico con alti margini di resezione esofagea toracica e dissezione linfonodale mediastinica porti addirittura alla denervazione parasimpatica e sensoriale di trachea, bronchi e vasculatura polmonare (soprattutto arterie polmonari) tramite vagotomia, il conseguente squilibrio del sistema nervoso autonomo che innerva le strutture polmonari risulterebbe in un maggiore impulso simpatico e quindi potrebbe compromettere la funzione respiratoria e lo scambio di gas in modo ampiamente analogo alla situazione dell’edema polmonare neurogenico.
Le analisi dei pazienti condotte in modo retrospettivo come questo studio sono adatte solo a generare ipotesi, che dovrebbero essere ulteriormente testate in studi prospettici più grandi con un’elevata standardizzazione delle procedure chirurgiche. Sulla base dei nostri risultati, la compromissione respiratoria oltre le complicazioni polmonari dopo l’ILE deve essere ulteriormente valutata, perché queste avranno un grande impatto negativo sul risultato dei pazienti affetti e la prevenzione della compromissione polmonare postoperatoria è obbligatoria. Questo studio dimostra che, al di là della via di accesso chirurgico e la necessità di una ventilazione monopolmonare durante l’intervento o il profilo dei marcatori infiammatori, devono essere considerate altre cause di compromissione della funzione polmonare dopo l’ILE. L’impatto di un sistema nervoso autonomo squilibrato sulla funzione polmonare e cardiaca perioperatoria causata da ILE a causa della concomitante vagotomia dovrebbe quindi essere esaminato in ulteriori studi prospettici, che dovrebbero includere ad esempio un monitoraggio perioperatorio della variabilità della frequenza cardiaca, della pressione di cuneo arterioso polmonare, della formazione di edema polmonare e dei parametri immunologici.