I pazienti anziani con tumori neuroendocrini metastatici sono sottotrattati e hanno una sopravvivenza più breve: lo studio LyREMeNET

Abstract

Introduzione: L’incidenza dei tumori neuroendocrini (NET) è in aumento, soprattutto nei pazienti anziani. La popolazione anziana di cancro presenta sfide considerevoli, ma si sa ancora poco sulle caratteristiche, i modelli di trattamento e gli esiti dei pazienti NET metastatici (mNET). Metodi: Lo studio Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET, NCT03863106) ha incluso pazienti consecutivi mNET, diagnosticati tra gennaio 1990 e dicembre 2017. I criteri di esclusione erano NET non metastatico, carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato e neoplasie miste neuroendocrine-nonneuroendocrine. Abbiamo voluto confrontare i pazienti di età ≥70 anni con quelli di età <70 anni. Risultati: Un totale di 866 pazienti sono stati inclusi, 198 (23%) erano ≥70 anni. Non c’era alcuna differenza significativa nelle caratteristiche, tranne che i pazienti anziani avevano metastasi sincrone più frequentemente. I pazienti anziani hanno ricevuto significativamente meno trattamenti (mediana di 2.0 vs. 3.0 linee, rispettivamente, p < 0.0001), sono stati trattati significativamente meno frequentemente con chemioterapia (32 vs. 54%), terapia mirata (16 vs. 30%), terapia con radionuclidi peptidici (5 vs. 16%), e sono stati sottoposti significativamente meno frequentemente a intervento locoregionale. La sopravvivenza globale mediana era significativamente più breve nei pazienti anziani (5,2 vs. 9,6 anni). La causa più frequente di morte era legata alla progressione della malattia (71%). L’analisi multivariata ha rilevato che, dopo l’aggiustamento per la sede del tumore, il grado del tumore e il numero di siti metastatici, l’età è rimasta significativamente associata alla sopravvivenza globale (HR 1,66, 95% CI 1,26-2,18), indicando una sopravvivenza più scarsa nei pazienti di età ≥70 anni rispetto ai pazienti più giovani (p = 0,0003). Conclusioni: I pazienti ≥70 anni hanno una sopravvivenza peggiore, muoiono frequentemente a causa della loro malattia e sono sottotrattati rispetto ai pazienti più giovani.

© 2019 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

I tumori neuroendocrini (NET) sono rari e comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie derivanti dal tratto gastrointestinale, il pancreas e il polmone. La loro incidenza è in aumento e, curiosamente, l’aumento più importante è stato notato nella popolazione di età >65 anni, tra i quali l’incidenza è stimata a 25,3 per 100.000 anni-persona. L’età mediana dei pazienti alla diagnosi è 63,0 anni, e un registro europeo ha riferito nel 2010 che circa il 25% dei pazienti NETs erano >75 anni. Inoltre, recenti risultati dal programma Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) e da uno studio norvegese basato sulla popolazione per quanto riguarda la popolazione NET hanno mostrato che la sopravvivenza globale mediana (OS) è diminuita con l’età, ma il tipo di morte non è stato riportato. Tuttavia, non sappiamo se i pazienti muoiono come conseguenza della progressione della malattia (trattamento subottimale o malattia più aggressiva) o a causa delle comorbidità.

La popolazione anziana di cancro è eterogenea e presenta notevoli sfide per quanto riguarda il trattamento del cancro che sono legate alle comorbidità, fragilità e stato funzionale. Per esempio, i pazienti anziani con fragilità, uno stato di vulnerabilità, sono a maggior rischio di intolleranza alla chemioterapia, complicazioni postoperatorie e mortalità. Il rapporto rischio/beneficio, quindi, deve essere attentamente esplorato al fine di personalizzare la strategia di cura ottimale. Da un lato, il sovratrattamento dovrebbe essere evitato negli anziani, in quanto ciò potrebbe comportare un aumento delle tossicità e un deterioramento della qualità della vita, ma, d’altra parte, è essenziale non sottotrattare, in quanto ciò potrebbe portare alla perdita di possibilità in termini di prognosi. La letteratura attuale indica che i pazienti anziani con cancro tendono ad avere una diagnosi ritardata e più spesso indagini incomplete, ma anche più spesso un trattamento subottimale, soprattutto per quanto riguarda la chemioterapia. Un altro aspetto da considerare è che i pazienti anziani non sono specificamente analizzati negli studi clinici oncologici. Per esempio, nei principali studi di fase III nei NET, nessuno ha valutato specificamente il sottogruppo anziano ≥70 anni, anche se il 26% dei pazienti inclusi aveva un’età ≥65 anni nello studio che indagava sunitinib nei NET pancreatici, così come il 47% nello studio RADIANT-4 che indagava everolimus, e il 25% di quelli inclusi nello studio PROMID che indagava octreotide aveva più di 68 anni. Questi studi hanno valutato diversi sottogruppi di età per la sopravvivenza libera da progressione, ma non ci sono dati specifici sul sottogruppo anziano. Di conseguenza, la generalizzabilità e l’applicabilità di questi studi principali alla popolazione anziana rimangono incerte, così come la strategia di gestione ottimale da adottare in questa popolazione fragile.

Abbiamo quindi progettato uno studio osservazionale, il Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study (LyREMeNET) per confrontare le caratteristiche cliniche, i modelli di trattamento, la sopravvivenza, le cause di morte e i fattori prognostici dei NET gastroenteropancreatici e polmonari metastatici tra i pazienti ≥70 anni e quelli <70 anni.

Pazienti e metodi

I pazienti con NET metastatici (mNET) sono stati selezionati retrospettivamente dal database delle neoplasie neuroendocrine dell’Hospices Civils de Lyon (Lione, Francia), un centro di eccellenza della European NeuroEndocrine Tumours Society (ENETS). Questo studio ha incluso pazienti con una diagnosi di mNET, metastasi sincrone o metacrone, fatta tra il 1° gennaio 1990 e il 31 dicembre 2017, e visti almeno una volta all’Hospices Civils de Lyon. I criteri di esclusione erano NET non metastatici, carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato e neoplasie miste neuroendocrine-nonneuroendocrine.

I dati sono stati raccolti dalle cartelle cliniche e includevano dati demografici, nonché caratteristiche del tumore e del trattamento. I NET sono stati classificati utilizzando la più recente classificazione OMS disponibile: i NET gastroenteropancreatici e gli altri NET sono stati classificati utilizzando la classificazione OMS 2017 definita come NET G1, NET G2, NET G3, o NET indefinito (quando la diagnosi è stata fatta senza grado tumorale o indice Ki67 ); OMS 2015 è stata utilizzata per i NET polmonari definiti come carcinoide tipico, carcinoide atipico, o carcinoide indefinito (se i dati non erano disponibili o in assenza di un campione di tumore primario) . Per ogni trattamento, le date di inizio e di interruzione sono state registrate nel database; ciò corrisponde a una linea di questo trattamento. I trattamenti sistemici sono stati raggruppati come analogo della somatostatina (SSA), chemioterapia, terapia mirata (everolimus o sunitinib), terapia con radionuclidi peptidici (PRRT) e terapia con interferone. Va notato che lo stesso trattamento sistemico eseguito due o più volte in un periodo di 6 mesi è stato considerato come la stessa linea. Il trattamento locoregionale comprendeva la chirurgia (del tumore primario o delle metastasi), l’embolizzazione epatica, l’ablazione radiologica e il trattamento endoscopico. Due o più dello stesso tipo di trattamenti locoregionali ricevuti in un periodo di 12 mesi sono stati considerati come la stessa linea per l’analisi.

Le cause di morte per ogni paziente sono state raccolte e classificate come legate alla progressione della malattia, morte tossica se la morte era legata direttamente a una complicazione/conseguenza del trattamento mNET entro un periodo di 3 mesi, non legata alla malattia se la causa della morte non era legata al NET, o sconosciuta se i dati non sono stati trovati nelle cartelle cliniche.

Analisi statistica

Le variabili categoriche sono state descritte come frequenze e percentuali. Le variabili continue sono state presentate come mediane e intervalli. Il test χ2 o il test esatto di Fisher sono stati utilizzati per confrontare i gruppi per le variabili qualitative, e il test Mann-Whitney è stato utilizzato per le variabili quantitative.

La sopravvivenza è stata calcolata dalla data della diagnosi metastatica alla data della morte o dell’ultimo follow-up. La sopravvivenza legata alla malattia (DS) è stata calcolata dalla data della diagnosi metastatica alla data della morte per progressione della malattia. Le curve di sopravvivenza per OS e DS sono state stimate usando il metodo Kaplan-Meier. Sono riportati i tassi di sopravvivenza mediana e a 5 anni stimati. L’associazione di ogni fattore con OS/DS è stata valutata utilizzando un modello di regressione proporzionale di Cox su base univariata, ottenendo una stima dell’hazard ratio (HR) e il suo intervallo di confidenza (CI) al 95%, e un test Wald χ2. L’effetto complessivo di ogni variabile è stato testato con un test del rapporto di verosimiglianza. L’ipotesi di rischio proporzionale è stata testata con i residui di Schoenfeld. Le analisi multivariate utilizzando un modello di regressione di Cox a rischio proporzionale sono state eseguite anche per identificare i fattori indipendentemente associati alla prognosi. Tutti i fattori significativi dell’analisi univariata (p < 0,10) sono stati inclusi nelle analisi multivariate; il modello finale ha incluso tutte queste variabili. Un valore di p <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. I risultati delle analisi di sopravvivenza sono presentati con le stime degli effetti, HR e 95% CI. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software SAS versione 9.4.

Risultati

Caratteristiche dei pazienti al momento della diagnosi di mNET

Lo studio ha incluso un totale di 866 pazienti con mNET, di cui 198 (23%) avevano un’età ≥70 anni (Fig. 1). Non c’era alcuna differenza significativa tra i gruppi di età per quanto riguarda la localizzazione del tumore primario, lo stato di funzionamento, la presenza di sindrome genetica, la localizzazione delle metastasi, il grado e il periodo della diagnosi. I NET del piccolo intestino e del pancreas erano l’origine più frequente, e la maggior parte dei mNET erano classificati come NET G1 o G2. I pazienti più anziani hanno presentato significativamente più frequentemente mNET sincroni rispetto ai pazienti più giovani e con un intervallo mediano più breve tra la diagnosi iniziale di NET e le metastasi metacrone (Tabella 1).

Schemi di trattamento

Il tempo medio (range interquartile) dalla diagnosi metastatica al primo trattamento era di 1,8 (0,7; 4,0) mesi. L’SSA è stato il trattamento di prima linea più frequente in entrambi i gruppi di età. I pazienti ≥70 anni hanno ricevuto significativamente meno linee di trattamento rispetto ai pazienti <70 anni (2,0 contro 3,0 linee nei pazienti più giovani, p < 0,0001); questo era significativo per entrambi i trattamenti sistemici e locoregionali. Inoltre, i risultati hanno dimostrato che i pazienti ≥70 anni hanno ricevuto più frequentemente SSA come trattamento di prima linea (77%) rispetto ai pazienti <70 anni (58%), ma meno frequentemente la chemioterapia (18 vs 37%, rispettivamente; Tabella 2).

Durante il corso della loro malattia, i pazienti anziani sono stati trattati significativamente meno frequentemente con chemioterapia (32 vs. 54%, p < 0.0001), PRRT (5 vs. 16%, p < 0.0001), e terapia mirata (16 vs. 30%, p = 0.001) rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani avevano anche subito meno frequentemente la chirurgia del tumore primario (50 vs. 71%, p < 0,0001), la chirurgia delle metastasi (13 vs. 33%, p < 0,0001), e meno pazienti anziani sono stati trattati con embolizzazione epatica (14 vs. 26%, p = 0,0006) o ablazione radiologica (1 vs. 6%, p = 0,01; Tabella 2).

Fattori prognostici di OS e DS

La durata mediana del follow-up dalla diagnosi metastatica era 48,3 mesi (range 0,0-417,4) nella popolazione totale, 30,6 mesi (range 0,0-192) nella popolazione ≥70 anni e 55,1 mesi (range 0,5-417,4) nei pazienti <70 anni. Tra la popolazione totale, 330 (38%) pazienti sono morti durante il periodo studiato; 79 (40%) pazienti ≥70 anni e 251 (38%) pazienti <70 anni. In entrambi i gruppi di età, la causa più frequente di morte era legata alla progressione della malattia; nella popolazione totale, ci sono stati 233 decessi legati alla progressione della malattia, 23 decessi tossici, 27 decessi non legati alle mNET e 47 decessi di causa sconosciuta. Nonostante il minor numero di decessi dovuti alla progressione della malattia nei pazienti di età ≥70 anni, non vi era alcuna differenza significativa nella causa di morte tra i 2 gruppi di età (p = 0,25; Tabella 3).

L’OS media è stata stimata a 8,4 anni nella popolazione totale e a 5,2 anni nei pazienti ≥70 anni, che era significativamente più breve che nei pazienti più giovani (9,6 anni, p < 0,0001; Fig. 2; Tabella 3). L’OS nei pazienti ≥70 anni è stata stimata al 94% a 1 anno, 87% a 2 anni, e 53% a 5 anni rispetto al 97, 90, e 74%, rispettivamente, tra quelli <70 anni (Fig. 2a). La DS mediana era significativamente più lunga nei pazienti <70 anni rispetto ai pazienti ≥70 anni (13,5 contro 8,3 anni; Fig. 2b). Altri fattori prognostici che erano significativamente associati alla OS dopo l’univariata (suppl. Tabella 1; per tutto il materiale supplementare online, vedere www.karger.com/doi/10.1159/000503901) e le analisi multivariate erano il sito del tumore (Fig. 2c), il numero di siti metastatici alla diagnosi di mNET, e il grado del tumore (Fig. 2d; Tabella 4). Il NET del piccolo intestino era associato a una migliore sopravvivenza mediana (11,9 anni) rispetto al NET pancreatico (7,6 anni), al NET di altra origine (7,4 anni) e al NET polmonare (6,8 anni). I fattori associati a DS erano gli stessi di quelli associati a OS; la stima puntuale per il sito del tumore così come il numero di metastasi alla diagnosi erano più alti per DS (suppl. online Tabella 2; Tabella 4).

Tra gli 809 pazienti per i quali erano disponibili informazioni sul trattamento di prima linea (si noti che abbiamo escluso 32 pazienti che hanno ricevuto un altro trattamento sistemico di prima linea; Tabella 2), la OS dei pazienti trattati con SSA di prima linea (398 pazienti, HR 1.87, 95% CI 1,39-2,53, p < 0,0001) e chemioterapia (206 pazienti, HR 2,54, 95% CI 1,85-3,50, p < 0,0001) era peggiore dell’OS dei 173 pazienti sottoposti a un trattamento locoregionale di prima linea. Tuttavia, questo risultato non è stato testato nell’analisi multivariata poiché la scelta del trattamento antitumorale è direttamente influenzata dalle caratteristiche del paziente e del tumore, che non erano, per definizione, presenti alla diagnosi iniziale di NET.

Discussione

Il presente studio ha trovato che le caratteristiche del tumore non erano significativamente diverse tra i gruppi di età, ad eccezione di una maggiore proporzione di malattia sincrona tra i pazienti anziani. Nonostante questa somiglianza (sito, numero di metastasi e classificazione WHO), l’età ≥70 anni era un forte fattore che impattava negativamente sulla prognosi. Inoltre, lo studio ha scoperto che la popolazione anziana è stata sottotrattata, sia in termini di trattamenti sistemici che locoregionali, con un conseguente numero inferiore di linee di trattamento offerte a questo gruppo di età nel corso della loro malattia. Lo studio ha anche scoperto che i pazienti anziani, come i pazienti più giovani, sono morti più frequentemente a causa della progressione della malattia e non a causa di comorbidità o complicazioni del trattamento.

Le caratteristiche di base dei pazienti mNET erano coerenti con quelle precedentemente riportate; la maggior parte dei pazienti aveva un tumore primario nell’intestino tenue o nel pancreas, un tumore non funzionante e metastasi epatiche. È interessante notare che, sebbene non sia stata riscontrata alcuna differenza significativa nella stratificazione per età, è stato recentemente riportato, utilizzando i risultati del database SEER, che la frequenza della malattia metastatica a distanza alla diagnosi diminuisce in funzione dell’età più giovane (dal 34% all’età >70 anni all’11% all’età ≤20 anni), così come la frequenza dei tumori di grado 3 (dal 41% all’età >70 anni al 16% all’età ≤20 anni). Tuttavia, va notato che il database SEER ha anche incluso il carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato nella categoria di grado 3, che non era il caso qui.

Al meglio delle nostre conoscenze, il presente studio è il primo a segnalare che i pazienti anziani mNET sono stati sottotrattati rispetto ai pazienti <70 anni, che potrebbe, almeno in parte, spiegare la prognosi più povera riportata sia qui che altrove per NET. Questi risultati sono anche coerenti con gli studi precedentemente pubblicati in altri tipi di cancro che riportano che i pazienti anziani sono probabilmente sottotrattati. I risultati qui riportati indicano che il trattamento di prima linea tendeva ad essere meno aggressivo, con conseguente più frequente trattamento di prima linea con SSA e meno frequente chemioterapia di prima linea, anche se la malattia sembra essere almeno altrettanto aggressiva di quella nei pazienti più giovani. Inoltre, il presente studio ha trovato che durante il corso della loro malattia i pazienti anziani hanno avuto meno frequentemente PRRT, un trattamento che ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza e qualità della vita . I pazienti anziani hanno anche ricevuto meno frequentemente la terapia mirata, un altro trattamento che migliora l’efficacia, che potrebbe essere dato a dosi adeguate a seconda delle comorbidità. Considerando l’aumento dell’incidenza dei NET in particolare negli anziani, oltre all’invecchiamento della popolazione globale, è urgente includere più pazienti anziani in studi clinici di fase III e valutare sistematicamente questo sottogruppo di pazienti.

Segnaliamo una prognosi più povera nei mNET di una popolazione anziana, che è stata anche recentemente riportata da uno studio norvegese basato sulla popolazione; gli autori hanno trovato un tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni dell’89% nei pazienti <50 anni contro il 41% tra i pazienti >80 anni, un risultato che è rimasto significativo dopo la regolazione per lo stadio. Per quanto riguarda i fattori prognostici di sopravvivenza, e come previsto dagli studi pubblicati in precedenza, abbiamo trovato che il grado più alto, la malattia metastatica avanzata e i NET polmonari erano associati a una prognosi peggiore. Inoltre, un altro aspetto chiave del presente studio è che abbiamo dimostrato che i pazienti anziani sono morti più frequentemente per una causa legata alla progressione della malattia rispetto ai pazienti più giovani, e che i pazienti anziani non sono morti più spesso per complicazioni del trattamento. Questi punti dovrebbero incoraggiarci a discutere questi casi in riunioni multidisciplinari del consiglio dei tumori in presenza di specialisti di oncologia geriatrica per proporre un trattamento ottimale adattato, sempre considerando il rapporto rischio/beneficio, che potrebbe contribuire a migliorare la prognosi più povera di questo gruppo di età eterogeneo. Per quanto ne sappiamo, non ci sono dati pubblicati sull’uso di una scala di fragilità negli anziani nel campo dei NET. Il ruolo della valutazione geriatrica completa (CGA) nei pazienti anziani NET può essere utile al fine di determinare il rischio di morire a causa di comorbidità o dal mNET, e per aiutare i medici a determinare la strategia ottimale senza sottotrattare i pazienti anziani, come questo è riportato per influenzare la decisione di trattamento in circa 21-49% dei casi in altri tumori. Un approccio che è attualmente considerato nel nostro centro è quello di esaminare sistematicamente i pazienti con mNET di età superiore ai 70 anni che necessitano di un trattamento invasivo (chirurgia, embolizzazione epatica, ecc.) con lo strumento di screening G8, uno strumento rinomato utilizzato in altri tumori solidi, e di rinviare i pazienti a un team oncogeriatrico dedicato se il punteggio G8 è inferiore a 14 per un’ulteriore valutazione della fragilità e CGA. Considerando i risultati del presente studio, proponiamo (1) di promuovere ulteriormente l’inclusione dei pazienti anziani negli studi clinici; (2) di analizzare sistematicamente il sottogruppo di pazienti di oltre 70 anni in tutti gli studi clinici di fase III, il che potrebbe portare ad una migliore valutazione della loro risposta ai trattamenti; (3) documentare la tolleranza e la qualità della vita in questa popolazione; (4) documentare sistematicamente le cause di morte sia in quelli sopra che sotto i 70 anni (morte legata alla malattia o tossica); (5) utilizzare strumenti per valutare la fragilità negli anziani, come la CGA, che potrebbe aiutare a identificare quelli a più alto rischio di eventi avversi e a proporre un trattamento ottimale adattato (es.g., riduzione della dose). Questi aspetti possono essere facilmente implementati, e sarebbe interessante in futuro condurre uno studio dedicato nei pazienti anziani con qualità della vita/sicurezza come obiettivo primario, soprattutto per quelli con NET metastatici del piccolo intestino che spesso hanno una buona storia naturale con una pendenza a crescita lenta.

I punti di forza del nostro studio sono l’alto numero di pazienti mNET inclusi in un contesto di una malattia rara e i dati esaustivi raccolti riguardo al trattamento che hanno permesso la valutazione dettagliata dei modelli di trattamento. Un altro elemento chiave è che siamo stati in grado di determinare la causa specifica della morte. Le limitazioni dello studio sono state il disegno retrospettivo, il disegno monocentrico, e il fatto che non siamo stati in grado di raccogliere dati sul performance status del paziente e sulle comorbidità, la sicurezza/tolleranza dei trattamenti, o se il trattamento ha richiesto aggiustamenti della dose. Un’altra limitazione è stata la mancanza di una revisione centrale della diagnosi patologica quando l’indice Ki67 non era ancora sistematicamente eseguito (cioè prima della classificazione OMS 2010).

In conclusione, i pazienti anziani con mNET hanno una sopravvivenza peggiore, muoiono frequentemente per la loro malattia e sono sottotrattati rispetto ai pazienti più giovani. È necessaria un’ottimizzazione nella gestione della popolazione anziana di mNET.

Dichiarazione etica

Questo studio è stato condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association. Il database è stato approvato dalla commissione nazionale per la protezione dei dati (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) il 6 novembre 2015 (n. 15-111), e la sperimentazione è stata registrata sul sito clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Fonti di finanziamento

Questo studio è stato sostenuto da IPSEN Pharma.

Contributi degli autori

A.L., D.M.-B., F.B., A.D., e T.W. hanno contribuito al disegno dello studio. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H., e T.W. hanno raccolto i dati (database prospettico). D.M.-B. e F.B. hanno fatto le analisi statistiche. P.R. ha aiutato nell’editing e nella preparazione del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto il manoscritto e sono d’accordo con la sua presentazione.

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