Herbal medicine research and global health: an ethical analysis

Jon C Tilburt a, Ted J Kaptchuk b

Introduzione

Le medicine tradizionali a base di erbe sono sostanze naturali, derivate dalle piante, con una lavorazione industriale minima o nulla, che sono state usate per trattare le malattie nelle pratiche di guarigione locali o regionali. Le medicine vegetali tradizionali stanno ricevendo un’attenzione significativa nei dibattiti sulla salute globale. In Cina, la medicina tradizionale a base di erbe ha giocato un ruolo di primo piano nella strategia per contenere e trattare la sindrome respiratoria acuta grave (SARS).1 L’ottanta per cento delle popolazioni africane usa qualche forma di medicina tradizionale a base di erbe,2,3 e il mercato mondiale annuale di questi prodotti si avvicina ai 60 miliardi di dollari.2 Molti sperano che la ricerca sulla medicina tradizionale a base di erbe giocherà un ruolo critico nella salute globale. La Cina, l’India, la Nigeria, gli Stati Uniti d’America (USA) e l’OMS hanno fatto investimenti sostanziali nella ricerca sui farmaci vegetali tradizionali.2 Anche l’industria ha investito milioni di dollari alla ricerca di erbe medicinali promettenti e di nuovi composti chimici.4,5 Questo è ancora un investimento relativamente modesto rispetto all’intera industria farmaceutica; tuttavia, solleva interessanti questioni etiche, alcune delle quali non vengono affrontate nello sviluppo di farmaci più convenzionali.

Poiché l’attenzione e i finanziamenti pubblici per le collaborazioni internazionali di ricerca sui farmaci vegetali tradizionali crescono, è giustificata un’analisi più dettagliata delle questioni etiche in questa ricerca. Una scarsa letteratura ha affrontato questioni selezionate come il consenso informato e la revisione indipendente relative alla ricerca sulla medicina tradizionale a base di erbe.6,7 Qui applichiamo un quadro etico pratico, completo e ampiamente accettato alla ricerca internazionale sulla medicina tradizionale a base di erbe.8 Esaminiamo in dettaglio le difficili questioni relative al valore sociale, alla validità scientifica e al favorevole rapporto rischio-beneficio. Concludiamo con le implicazioni per la ricerca futura in questo settore, concentrandoci sull’importanza del partenariato collaborativo.

Caso

Un’agenzia governativa di un paese sviluppato sta conducendo un trial per il trattamento dell’HIV in Africa. Una medicina tradizionale a base di erbe, il Fiore d’Africa, è stata usata per decenni per trattare i sintomi di deperimento associati all’HIV. I guaritori della medicina tradizionale locale credono che il Fiore d’Africa sia un efficace antivirale. È già ampiamente usato per il potenziamento del sistema immunitario nell’AIDS. Studi di farmacocinetica in vitro suggeriscono una potenziale interferenza con i vaccini, e modelli animali mostrano tossicità epatica a dosi molto alte. Non ci sono effetti collaterali sistemici riportati in letteratura per gli esseri umani. Alcune serie di casi hanno mostrato risultati contrastanti. I leader locali stanno chiedendo all’agenzia governativa di condurre un grande studio controllato randomizzato (RCT) sull’Africa Flower per testarne l’efficacia come nuova terapia aggiuntiva per rallentare la progressione verso l’AIDS.

Quadro etico

Casi come questi presentano questioni impegnative relative al ruolo delle medicine tradizionali a base di erbe nella salute pubblica. In generale, la ricerca internazionale sui farmaci vegetali tradizionali dovrebbe essere soggetta agli stessi requisiti etici di tutte le ricerche relative a soggetti umani.9 Un quadro etico precedentemente delineato da Emanuel et al. e rivisto per la ricerca internazionale8 offre un utile punto di partenza per pensare all’etica della ricerca internazionale sui farmaci vegetali tradizionali. Questo quadro include otto requisiti etici per la ricerca clinica (Tabella 1).8 Questi requisiti etici sono universali e completi, ma devono essere adattati al particolare contesto sociale in cui la ricerca viene attuata.8 Di questi, la selezione equa dei soggetti, la revisione indipendente, il consenso informato e il rispetto per i soggetti arruolati sono stati discussi in precedenza nella letteratura sull’etica della ricerca sanitaria globale e sollevano pochi problemi unici alla ricerca internazionale sulla medicina tradizionale a base di erbe.8 Tuttavia, il valore sociale, la validità scientifica e il favorevole rapporto rischio-beneficio sollevano sfide specifiche nella ricerca internazionale sulla medicina a base di erbe che non sono state adeguatamente discusse.

• Tabella 1. Un quadro completo per l’etica della ricerca
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Valore sociale

Tutta la ricerca dovrebbe avere il potenziale di raggiungere un valore sociale. Entità diverse possono vedere il valore sociale della ricerca sulla medicina tradizionale in modo diverso. I funzionari della sanità pubblica sono spesso ansiosi di definire la sicurezza e l’efficacia delle medicine a base di erbe per condizioni come la malaria.3 Al contrario, il danno può sorgere con l’uso senza scrupoli di erbe come la patata africana (varie specie di Hypoxis).7 Mentre alcuni sostengono che tali medicine hanno “superato la prova del tempo”, esse tuttavia pongono serie sfide ai ricercatori e ai regolatori dei paesi sviluppati, in cui gli standard di prova sono strettamente legati alla provata efficacia negli RCT. Di conseguenza, c’è stato un serio investimento nella ricerca sulla medicina a base di erbe da parte degli organismi di sanità pubblica in molti paesi. La Cina ha recentemente lanciato un programma di ricerca sulla sicurezza che si concentra sulle iniezioni di erbe medicinali della medicina tradizionale cinese.10 Il Sudafrica ha recentemente incluso la necessità di studiare le medicine tradizionali nella sua politica nazionale sui farmaci.11

Negli Stati Uniti, il National Center for Complementary and Alternative Medicine presso i National Institutes of Health ha speso circa 33 milioni di dollari sulle medicine a base di erbe nell’anno fiscale 2005; nel 2004 il National Cancer Institute ha impegnato quasi 89 milioni di dollari per studiare una serie di terapie tradizionali.12 Mentre questa scala di investimenti impallidisce in confronto al totale delle spese di ricerca e sviluppo dell’industria farmaceutica, riflette comunque un genuino interesse pubblico, industriale e governativo in quest’area.

Mentre gli enti di salute pubblica possono essere preoccupati di definire i rischi e i benefici delle medicine a base di erbe già in uso, gli imprenditori e le società sperano che le medicine a base di erbe possano dare profitti immediati dalle vendite di erbe medicinali, o dare indizi su composti chimici promettenti per il futuro sviluppo farmaceutico. Testano singole erbe, o i loro componenti, analizzati in sistemi di screening ad alta produttività all’avanguardia, sperando di isolare sostanze fitochimiche terapeutiche o componenti funzionali biologicamente attive. Nel 2006, Novartis ha riferito che avrebbe investito oltre 100 milioni di dollari per studiare la medicina tradizionale nella sola Shanghai.4,5

Le organizzazioni non governative possono essere principalmente interessate a preservare le conoscenze mediche indigene. Una di queste organizzazioni, l’Associazione per la Promozione della Medicina Tradizionale (PROMETRA), con sede a Dakar, Senegal, è “dedicata a preservare e ripristinare la medicina tradizionale africana e la scienza indigena”.13 I governi dei paesi in via di sviluppo potrebbero voler usare la ricerca sulla medicina tradizionale a base di erbe per espandere l’influenza delle pratiche erboristiche indigene della loro cultura nel mercato globale della sanità. Per esempio, il presidente della Nigeria ha recentemente istituito un comitato nazionale sulla medicina tradizionale con il desiderio espresso di aumentare la quota di mercato della Nigeria della medicina tradizionale.14 Nei paesi sviluppati, il “bisogno” di questa ricerca può essere quello di proteggere il pubblico.

Il bisogno percepito per la ricerca può giustamente differire da paese a paese, ma senza un accordo di base sulla fonte primaria di valore sociale della ricerca può essere difficile giudicare il suo impatto finale. Nel caso di Africa Flower di cui sopra, prima di decidere gli accordi per studiare una medicina a base di erbe, i partner devono discutere a fondo le potenziali differenze sul “bisogno” percepito per la ricerca attraverso forum pubblici o dibattiti strutturati. Sulla base di queste discussioni franche, i partner possono valutare se i valori sociali dei paesi partner sono sufficientemente compatibili da giustificare una partnership di ricerca.

Validità scientifica

Parte del garantire il valore sociale della ricerca include l’elaborazione e l’implementazione di una scienza solida. Sebbene la ricerca collaborativa internazionale sulla medicina erboristica non faccia eccezione, discutere la validità scientifica come requisito etico solleva alcune sfide specifiche, compreso il significato di validità scientifica, stabilire criteri di inclusione ed esclusione, usare misure di risultato appropriate e determinare disegni di studio appropriati.

Bilanciare la validità interna ed esterna

Costruire una base valida per la conoscenza in medicina erboristica richiederà di bilanciare due aspetti della validità scientifica: validità interna ed esterna.15 Validità interna significa che la ricerca deve verificare in modo affidabile le relazioni ipotizzate tra un intervento e un risultato in condizioni controllate. La ricerca internamente valida cercherà tipicamente di rispondere ad una domanda di ricerca focalizzata che è saliente all’interno del vocabolario e dei metodi della comunità scientifica nel momento in cui la ricerca viene condotta. La validità esterna si riferisce all’applicabilità dei risultati della ricerca a una popolazione target al di fuori delle condizioni sperimentali dello studio di ricerca. La validità esterna deve sempre essere soppesata rispetto alla necessità di una ricerca rigorosa e valida internamente.

Questa tensione tra validità interna ed esterna può essere illustrata da un recente studio di medicina erboristica sull’estratto di Echinacea angustifolia per la prevenzione dell’infezione da virus parainfluenzale.16 Lo studio è stato condotto in condizioni sperimentali rigorose, ma molti erboristi hanno fatto notare che le condizioni dello studio non riflettevano sufficientemente come queste medicine vengono effettivamente usate. I risultati dei trial di trattamento nulli come questi, spingono a porsi domande sulla validità esterna (cioè il valore e il significato) della ricerca. La medicina a base di erbe era veramente inefficace, o l’esperimento non rifletteva l’uso dell’erba nella pratica del “mondo reale”? Nella medicina erboristica ci sono spesso enormi variazioni nel modo in cui le medicine sono usate nella pratica erboristica, compresa la fonte delle erbe, la preparazione, la dose e l’indicazione. Poiché i praticanti di medicina erboristica tradizionale possono non essere regolamentati e i loro prodotti non sono standardizzati, può essere difficile generalizzare i risultati di uno studio formale, strutturato e altamente monitorato a ciò che accadrà nella diffusione diffusa della medicina erboristica. Ciononostante, la ricerca in erboristeria deve sforzarsi di raggiungere un equilibrio tra validità interna ed esterna.

Criteri di inclusione ed esclusione

Per assicurare che i risultati della ricerca siano validi esternamente, i criteri di inclusione ed esclusione per la partecipazione alla ricerca dovrebbero adattarsi alle categorie diagnostiche esistenti nella popolazione target specificata dal quesito di ricerca. Tuttavia, le concettualizzazioni della salute e della malattia possono variare tra i sistemi medici e le popolazioni, rendendo più difficile raggiungere un accordo su criteri di inclusione ed esclusione validi per le collaborazioni internazionali di ricerca in medicina erboristica.

Durante l’epidemia di SARS, gli operatori di medicina tradizionale cinese (MTC) coinvolti nella cura dei pazienti affetti da SARS hanno caratterizzato i pazienti sulla base di categorie nosologiche derivate dalla MTC, tra cui “carenza di chi e yin” e “stagnazione del catarro patogeno”.17 Progettare studi clinici utilizzando questo tipo di categorie della MTC come criteri di inclusione richiederebbe uno sforzo aggiuntivo significativo e una flessibilità biomedica da implementare. Se si volesse testare se la MTC funziona per le popolazioni del sud-est asiatico colpite da una malattia simile alla SARS, adattare la scienza per includere le categorie diagnostiche tradizionali potrebbe essere fondamentale per la sua validità esterna finale.

Se i ricercatori americani vogliono testare gli effetti di un’erba sullo scompenso cardiaco, potrebbero usare la classificazione della New York Heart Association come parte dei criteri di inclusione/esclusione. Tuttavia, questa classificazione ha poco senso dal punto di vista della MTC, in cui l’insufficienza cardiaca può essere vista principalmente come una carenza di chi yang del cuore o una carenza di yang del rene.18 Gli operatori della MTC potrebbero preferire classificare i pazienti in base alle pulsazioni, all’esame della lingua e ad altri elementi della diagnosi tradizionale. I ricercatori hanno utilizzato contemporaneamente sia i criteri biomedici di ingresso che la stratificazione per la diagnosi MTC.19 Tale approccio è scientificamente ideale per la sua capacità di massimizzare la validità esterna dei risultati.

Misure di risultato valide

La ricerca internazionale sulla medicina erboristica deve utilizzare misure di risultato che catturino accuratamente gli effetti conferiti dai farmaci vegetali. Tuttavia, costrutti come il “funzionamento fisico” o il “benessere psicologico” misurati dallo strumento di qualità della vita SF-36 hanno poco senso all’interno della terminologia e delle idee della MTC.20 Pertanto, per misurare accuratamente gli effetti di un’erba della MTC sulla qualità della vita, alcuni ricercatori hanno costruito e validato misure analoghe che rilevano più fedelmente gli effetti degli interventi della MTC che hanno senso all’interno di quella tradizione curativa.20,21 Idealmente, quando vengono introdotte nuove misure, queste dovrebbero sovrapporsi alle misure di risultato esistenti, in modo che la ricerca possa contribuire adeguatamente al corpo di conoscenze esistenti.

Determinare il disegno di ricerca

Mentre è generalmente accettato che tutte le ricerche su soggetti umani devono mantenere disegni di studio validi, sorgono domande sulle caratteristiche di un disegno di ricerca valido. Due posizioni estreme sono spesso difese. Ad un estremo, alcuni ricercatori formati in metodi biomedici di indagine clinica sostengono che l’unica fonte valida di conoscenza riguardante l’efficacia clinica deve provenire da un tipo di disegno di ricerca, lo studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. Essi sostengono che qualsiasi deviazione da questo gold standard di validità scientifica equivale a scienza senza valore.

All’altro estremo, i critici della ricerca biomedica condotta sulle medicine tradizionali accusano che i tentativi di valutare le terapie tradizionali con metodologie biomediche possono fallire nel generare vera conoscenza, poiché quella stessa conoscenza dipende da un vocabolario scientifico che ha senso solo all’interno dei concetti della biomedicina.22-24 Si preoccupano che “le nozioni standard di … criteri di progettazione sperimentale rappresentano un modo di pensare ‘occidentale’ imperialistico”.22,24

La ricerca sulle medicine vegetali dovrebbe tipicamente impiegare progetti di ricerca sperimentale come l’RCT. Anche se gli strumenti di ricerca (incluso l’RCT) sono imperfetti,25 sono finora i migliori metodi che abbiamo per approfondire le nostre conoscenze.9,15 Considerate come i disegni RCT potrebbero essere implementati nella MTC, in cui i trattamenti sono individualizzati per i pazienti, spesso incorporando diverse, o anche decine, di erbe in una preparazione personalizzata. Nonostante queste complessità, i ricercatori hanno adattato con successo i disegni RCT in doppio cieco alle complesse erbe cinesi personalizzate. Bensoussan et al. ha condotto uno studio a tre bracci in cui ha testato l’efficacia clinica comparativa delle medicine a base di erbe complesse standard, della terapia personalizzata e del placebo.26 La terapia standard e quella personalizzata hanno avuto benefici comparabili rispetto al placebo. In altri casi, gli RCT a grappolo possono consentire la variabilità del medico, pur testando rigorosamente l’efficacia di un approccio terapeutico. In contesti interculturali, i ricercatori non possono limitarsi ad adottare disegni alternativi ad hoc, ma devono riflettere e perfezionare la loro domanda di ricerca, e trovare un disegno che risponda al meglio alla domanda di ricerca all’interno del contesto culturale dato.

Negli ultimi anni, è stata posta una crescente attenzione su un gruppo di altre importanti questioni etiche che riguardano gli errori di pubblicazione, i conflitti di interesse finanziario e i registri degli studi clinici. Nell’arena della medicina tradizionale a base di erbe, questi stessi problemi si applicano, e quando esistono differenze interculturali nelle definizioni di scienza valida, come nel caso della ricerca sulla medicina tradizionale a base di erbe, queste questioni si aggravano. Per esempio, fino a poco tempo fa, c’era la tendenza a vedere solo studi positivi pubblicati in Cina. E’ quindi di fondamentale importanza per la credibilità scientifica a lungo termine della ricerca internazionale sulla medicina tradizionale a base di erbe che, all’inizio, i partner siano d’accordo sugli standard di condotta scientifica, sulla divulgazione delle relazioni finanziarie, sulla registrazione degli studi clinici e sull’adeguata comunicazione dei risultati degli studi.

Rapporto rischio-beneficio favorevole

Nella ricerca internazionale sulla medicina a base di erbe, sorgono diverse sfide pratiche nel fare accurate determinazioni del rischio-beneficio. Tipicamente, nello sviluppo farmaceutico americano, si verifica un processo graduale di test dei farmaci – un composto viene isolato, testato in colture di tessuti e animali, e poi studiato in studi clinici di fase 1, 2 e 3. Tuttavia, le medicine a base di erbe sono già in uso diffuso, sono spesso usate in combinazione, e sono tratte da fonti vegetali con la loro variabilità di specie, condizioni di crescita e costituenti biologicamente attivi. Spesso entrano in uso attraverso un processo di prove ed errori, o nel corso dei secoli. Di conseguenza, nella ricerca clinica sulla medicina a base di erbe raramente c’è una forte base preclinica per il dosaggio, e ci sono significative domande incombenti sulla purezza del prodotto, sulla qualità, sulla stabilità chimica e sui costituenti attivi nel momento in cui vengono proposti gli studi sulla medicina a base di erbe.27,28

Iniziare studi di ricerca su larga scala in tali circostanze solleva domande sulla possibilità di accertare accuratamente i rischi e i benefici della partecipazione alla ricerca. Coloro che rivedono i protocolli dovrebbero tenere conto dell’incertezza associata alla variabilità del prodotto nel determinare se uno studio con farmaci a base di erbe ha un rapporto rischio-beneficio favorevole. Tuttavia, i revisori dei protocolli (cioè le commissioni di revisione istituzionale) non dovrebbero presumere che, poiché non hanno familiarità con una preparazione a base di erbe, non ci siano prove di fondo credibili o valide per quanto riguarda la sicurezza e la potenziale efficacia. Mentre i ricercatori dovrebbero fornire tali informazioni nei materiali dei protocolli, i revisori devono rimanere consapevoli del ruolo che la loro mancanza di familiarità può giocare nei loro giudizi finali dei rischi e dei benefici della ricerca.

I ricercatori sono sempre più d’accordo che è importante stabilire una base razionale per il dosaggio e la standardizzazione dei composti biologicamente attivi prima di condurre studi di trattamento su larga scala.29,30 Questi sforzi possono migliorare la capacità dei ricercatori di valutare i rischi e i benefici della partecipazione a studi di medicina erboristica su larga scala. Allo stesso modo, un monitoraggio più rigoroso degli eventi avversi e la segnalazione standardizzata dei risultati della ricerca sia per i dati di sicurezza che di efficacia miglioreranno gli sforzi a lungo termine per migliorare la determinazione del rapporto rischio-beneficio per la partecipazione allo studio.31

Anche i fattori culturali possono influenzare i giudizi sui rischi e sui benefici della ricerca in medicina erboristica. Per esempio, la familiarità culturale con molti farmaci erboristici tradizionali cinesi in Cina può promuovere un pregiudizio di familiarità, accettando un diffuso presupposto culturale di sicurezza, basato sull’uso storico dei farmaci erboristici.32 Ci può essere anche una differenza culturale nell’enfasi posta sulla segnalazione standardizzata degli eventi avversi in Cina.33 Queste differenze culturali rendono più difficile il raggiungimento di standard concordati di rapporto rischio-beneficio favorevole. Affinché la ricerca collaborativa internazionale in medicina erboristica raggiunga i suoi obiettivi, sarà importante stabilire degli standard di evidenza per la dimostrazione della sicurezza prima di condurre studi clinici su larga scala che valutino l’efficacia dei farmaci erboristici.

Migliorare la scienza attraverso la partnership collaborativa

Come possono gli studi collaborativi internazionali in medicina erboristica raggiungere i requisiti etici sopra delineati? La partnership collaborativa, il primo requisito per l’etica della ricerca internazionale, fornisce sia il fondamento logico che il contesto per ottenere un’applicazione appropriata degli altri requisiti etici. I partner in queste collaborazioni devono condividere il vocabolario per tutti i requisiti, specialmente per il valore sociale, la validità scientifica e il favorevole rapporto rischio-beneficio. Come si può raggiungere un linguaggio condiviso? Come illustrato qui, queste sfide sono significative. Nel caso presentato prima, gli investigatori dovrebbero avere delle riserve sull’implementazione di uno studio clinico su larga scala per l’Africa Flower. Tuttavia, l’interesse locale per questa sostanza può essere valido e merita qualche ulteriore indagine preliminare. La partnership collaborativa mostra un impegno da parte di tutte le parti negli accordi internazionali di ricerca a lavorare insieme per un linguaggio e obiettivi comuni.

Per raggiungere la partnership collaborativa, le parti possono impegnarsi in metodi strutturati di deliberazione democratica per elaborare un linguaggio e concetti condivisi per la ricerca. Questi metodi sono stati usati per riunire parti diverse in un processo decisionale sicuro e collegiale.34 Nel tempo, le collaborazioni potrebbero “formare in modo incrociato” ricercatori di base e clinici per apprezzare più pienamente i concetti e le pratiche delle tradizioni della medicina tradizionale a base di erbe, e i paesi ospitanti in via di sviluppo avrebbero bisogno di sviluppare l’alfabetizzazione di base, le conoscenze e le competenze tra gli operatori della medicina tradizionale in modo che essi vedano il valore della ricerca clinica rigorosa.2 Con un investimento sostenuto come questo, sarà sempre più possibile condurre una valida indagine scientifica internazionale sulla medicina tradizionale a base di erbe. Inoltre, i partenariati di ricerca collaborativa sostenibili trarrebbero vantaggio da sistemi robusti e indipendenti di segnalazione degli eventi avversi per i farmaci vegetali, in modo che il rapporto rischio-beneficio per la ricerca sui farmaci vegetali possa essere definito più chiaramente.

Le sfide etiche nella medicina erboristica tradizionale internazionale richiedono un quadro completo. Affrontare queste sfide richiede una partnership collaborativa che implementi validi progetti di ricerca. Così concepita, la ricerca internazionale in erboristeria può contribuire alla salute globale. ■

Riconoscimenti

Franklin G Miller e Jack Killen hanno generosamente letto e offerto utili suggerimenti sulle versioni precedenti di questo articolo.

Finanziamenti: TJK è consulente della Kan Herbal Company, Scotts Valley, CA, USA. Un finanziamento parziale per TJK è stato fornito dal National Center for Complementary and Alternative Medicine presso il National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.

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Affiliazioni

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• Osher Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.