FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
I principi attivi diExforge HCT hanno come obiettivo 3 meccanismi separati coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna.In particolare, l’amlodipina blocca gli effetti contrattili del calcio sulle cellule muscolari lisce cardiache e vascolari; il valsartan blocca la vasocostrizione e gli effetti di ritenzione del sodio dell’angiotensina II sulle cellule muscolari lisce cardiache, vascolari, surrenali e renali; e l’idroclorotiazide promuove direttamente l’escrezione di sodio e cloruro nel rene portando a riduzioni del volume intravascolare. Una descrizione più dettagliata del meccanismo d’azione di ogni singolo componente segue.
Amlodipina
Amlodipina è un bloccante dei canali del calcio diidropiridinico che inibisce l’afflusso transmembrana di ioni calcio nel muscolo liscio vascolare e nel muscolo cardiaco. I dati sperimentali suggeriscono che l’amlodipina si lega sia alla diidropiridina che alla non diidropiridina. I processi contrattili del muscolo cardiaco e del muscolo liscio vascolare dipendono dal movimento degli ioni di calcio extracellulare in questi canali ionici specifici. L’amlodipina inibisce l’afflusso di ioni calcio attraverso le membrane delle cellule in modo selettivo, con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce vascolari che sulle cellule muscolari cardiache. Effetti inotropi negativi possono essere rilevati invitro ma tali effetti non sono stati visti in animali intatti a dosi terapeutiche. La concentrazione di calcio nel siero non è influenzata dall’amlodipina. All’interno dell’intervallo di pH fisiologico, l’amlodipina è un composto ionizzato (pKa = 8,6), e la sua interazione cinetica con il recettore del canale del calcio è caratterizzata da un tasso agraduale di associazione e dissociazione con il sito di legame del recettore, con un conseguente inizio graduale di effetto.
Amlodipina è un vasodilatatore periferico-arterioso che agisce direttamente sulla muscolatura liscia vascolare per causare una riduzione della resistenza vascolare periferica e una riduzione della pressione sanguigna.
Valsartan
Angiotensina II si forma dall’angiotensina I in una reazione catalizzata dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE, chinasi II). L’angiotensina II è il principale agente pressorio del sistema renina-angiotensina, con effetti che includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Valsartan blocca gli effetti vasocostrittori e di secrezione di aldosterone dell’angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell’angiotensina II al recettore AT1 in molti tessuti, come il muscolo liscio vascolare e la ghiandola surrenale. La sua azione è quindi indipendente dalle vie di sintesi dell’angiotensina II.
C’è anche un recettore AT2 in molti tessuti, ma AT2 non è noto per essere associato con omeostasi cardiovascolare. Valsartan ha un’affinità molto maggiore (circa 20000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. I livelli plasmatici aumentati di angiotensina dopo il blocco del recettore AT1 con valsartan possono stimolare il recettore AT2 sbloccato. Il metabolita primario di valsartan è essenzialmente inattivo con un’affinità per il recettore AT1 circa uno-200th thatof valsartan stesso.
Blocco del sistema renina-angiotensina con ACE inibitori, che inibiscono la biosintesi di angiotensina II da angiotensina I, è ampiamente usato nel trattamento dell’ipertensione. Gli ACE inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, un’azione catalizzata dall’ACE. Poiché il valsartan non inibisce l’ACE (chinasi II), non influenza la risposta alla bradichinina. Se questa differenza ha rilevanza clinica non è ancora noto. Valsartan non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.
Il blocco del recettore dell’angiotensina II inibisce il feedback negativo di regolazione dell’angiotensina II sulla reninsecrezione, ma il risultante aumento dell’attività della renina plasmatica e i livelli circolanti di angiotensina II non superano l’effetto del valsartan sulla pressione sanguigna.
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide è un diuretico ahiazide. I tiazidi influenzano i meccanismi tubolari renali di riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloruro in quantità inapprossimativamente equivalenti. Indirettamente, l’azione diuretica dell’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, con conseguenti aumenti dell’attività della plasmarenina, aumenti della secrezione di aldosterone, aumenti della perdita urinaria di potassio e diminuzioni del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II, quindi la co-somministrazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici.
Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei tiazidi è sconosciuto.
Farmacodinamica
Exforge HCT ha dimostrato di essere efficace nel ridurre la pressione sanguigna. I 3 componenti di Exforge HCT (amlodipina, valsartan, idroclorotiazide) abbassano la pressione sanguigna attraverso meccanismi complementari, ognuno dei quali lavora in un sito separato e blocca vie effettrici diverse. La farmacodinamica di ogni singolo componente è descritta di seguito.
Exforge HCT non è stato studiato in indicazioni diverse dall’ipertensione.
Amlodipina
Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, l’amlodipina produce vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione sanguigna supina e in piedi. Anche se la somministrazione endovenosa acuta di amlodipina diminuisce la pressione arteriosa e aumenta la frequenza cardiaca in studi emodinamici di pazienti con angina stabile cronica, la somministrazione orale cronica di amlodipina in studi clinici non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi nella frequenza cardiaca o nelle pressioni sanguigne in pazienti normotesi con angina.
Con la somministrazione cronica, una volta al giorno, l’efficacia antipertensiva è mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani. La grandezza della riduzione della pressione sanguigna con amlodipina è anche correlata con l’altezza dell’elevazione del pretrattamento; così, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) hanno avuto circa il 50% di risposta in più rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90-104 mmHg).i soggetti normotesi non hanno subito alcun cambiamento clinicamente significativo nella pressione sanguigna (+1/-2 mmHg).
Nei pazienti ipertesi con funzione renale normale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno provocato una diminuzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace senza cambiamento nella frazione di filtrazione o proteinuria.
Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante l’esercizio (o pacing) in pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza influenza significativa sulla dP/dt o sulla pressione diastolica finale del ventricolo sinistro o sul volume. In studi emodinamici, amlodipina non è stato associatedwith un effetto inotropo negativo quando somministrato nel doserange terapeutico per gli animali intatti e l’uomo, anche quando co-somministrato con beta-bloccanti toman. Risultati simili, tuttavia, sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con agenti in possesso di effetti inotropi significantnegative.
Amlodipina non funzione nodale changesinoatrial o conduzione atrioventricolare in animali intatti o uomo. In pazienti con angina cronica stabile, la somministrazione endovenosa di 10 mg non ha alterato significativamente la conduzione A-H e HV e il tempo di recupero del nodo del seno dopo il pacing. Risultati simili sono stati ottenuti in pazienti che ricevevano amlodipina e beta-bloccanti concomitanti. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi dei parametri elettrocardiografici (ECG). In studi clinici con pazienti con angina da soli, la terapia con amlodipina non ha alterato gli intervalli ECG o prodotto gradi più alti di blocchi AV.
Amlodipina ha indicationsother di ipertensione che sono descritti nelle sue informazioni complete di prescrizione.
Valsartan
Valsartan inibisce il pressoreffetto delle infusioni di angiotensina II. Una dose orale di 80 mg inibisce il pressoreffetto di circa l’80% al picco con circa il 30% di inibizione che persiste per 24 ore. Nessuna informazione sull’effetto di dosi più grandi è disponibile.
Rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II causa un aumento da 2 a 3 volte della renina plasmatica e conseguente aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II nei pazienti ipertesi. Minime diminuzioni dell’aldosterone plasmatico sono state osservate dopo la somministrazione di valsartan; pochissimi effetti sul potassio sierico sono stati osservati.
La somministrazione di valsartan a pazienti con ipertensione essenziale provoca una significativa riduzione della pressione sanguigna sistolica seduta, supina e in piedi, di solito con pochi o nessun cambiamento ortostatico.
Valsartan ha indicazioni diverse dall’ipertensione che sono descritte nelle sue informazioni complete di prescrizione.
Idroclorotiazide
Dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide, la diuresi inizia entro 2 ore, ha un picco in circa 4 ore e dura circa 6 a 12 ore.
Farmacocinetica
Exforge HCT
Dopo la somministrazione orale di Exforge HCT in adulti sani normali, le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina, valsartan e HCTZ vengono raggiunte rispettivamente in circa 6 ore, 3 ore e 2 ore. Il tasso e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e HCTZ da Exforge HCT sono gli stessi di quando vengono somministrati come forme di dosaggio individuali.
La biodisponibilità di amlodipina, valsartan e HCTZ non è stata alterata quando Exforge HCT è stato somministrato con cibo. Exforge HCT può essere somministrato con o senza cibo.
Amlodipina
Le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina vengono raggiunte da 6 a 12 ore dopo la somministrazione della sola amlodipina. Il volume apparente di distribuzione dell’amlodipina è 21 L/kg. Circa il 93% dell’amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi.
L’amlodipina è ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi tramite metabolismo epatico con il 10% del composto genitore e il 60% dei metaboliti escreti nelle urine.
Eliminazione dell’amlodipina dal plasma è bifasica con un’emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici di amlodipina allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni consecutivi di dosaggio giornaliero.
Valsartan
Dopo la somministrazione orale di valsartan da solo le concentrazioni plasmatiche di picco di valsartan sono raggiunte in 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta è circa 25% (range 10% a 35%).
Il volume di distribuzione allo stato stazionario di valsartan dopo somministrazione endovenosa è 17 L indicando che valsartan non si distribuisce nei tessuti estensivamente. Valsartan è altamente legato alle proteine del siero (95%), principalmente all’albumina del siero.
Valsartan mostra una cinetica di decadimento biexponenziale dopo la somministrazione endovenosa con una vita media di eliminazione di circa 6 ore. Il recupero è principalmente come farmaco invariato, con onlyabout 20% della dose recuperata come metaboliti. Il metabolita primario, accountingfor circa 9% della dose, è valeryl 4-idrossi valsartan. Studi sul metabolismo in vitro che coinvolgono enzimi CYP450 ricombinanti hanno indicato che l’isoenzima CYP2C9 è responsabile della formazione di valeril-4-idrossi valsartan.Valsartan non inibisce gli isozimi CYP450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. L’interazione farmacologica mediata dal CYP450 tra valsartan e i farmaci co-somministrati è improbabile a causa della bassa estensione del metabolismo.
Valsartan, quando somministrato come soluzione orale, è principalmente recuperato nelle feci (circa 83% della dose) e nelle urine (circa 13% della dose). In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di Valsartan è di circa 2 L/h e la sua clearance renale è di 0,62 L/h (circa il 30% della clearance totale).
Idroclorotiazide
La biodisponibilità assoluta stimata di idroclorotiazide dopo somministrazione orale è circa il 70%. Non c’è un effetto clinicamente significativo del cibo sulla biodisponibilità dell’idroclorotiazide.
L’idroclorotiazide si lega all’albumina (dal 40% al 70%) e si distribuisce negli eritrociti. Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide declinano in modo esponenziale, con un’emivita di distribuzione media di circa 2 ore e un’emivita di eliminazione di circa 10 ore.
Circa il 70% di una dose di idroclorotiazide somministrata per via orale viene eliminata nelle urine come farmaco invariato.
Popolazioni speciali
Geriatrici: I pazienti anziani hanno una clearance ridotta dell’amlodipina con un conseguente aumento dei livelli di picco nel plasma, dell’emivita di eliminazione e dell’AUC. L’esposizione (misurata dall’AUC) al valsartan è più alta del 70% e l’emivita è più lunga del 35% negli anziani che nei giovani. Una quantità limitata di dati suggerisce che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide è ridotta nei soggetti anziani sani e ipertesi rispetto ai giovani volontari sani.
Gender: La farmacocinetica di Valsartan non differisce significativamente tra maschi e femmine.
Ragazza: Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate.
Insufficienza renale: La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata dall’insufficienza renale. Non c’è una correlazione apparente tra la funzione renale (misurata dalla clearance della creatinina) e l’esposizione (misurata dall’AUC) a valsartan in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale. Valsartan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 10 mL/min). Valsartan non viene rimosso dal plasma tramite emodialisi.
In uno studio in individui con funzione renale compromessa, l’emivita di eliminazione media dell’idroclorotiazide era raddoppiata in individui con insufficienza renale lieve/moderata (30 < CrCl < 90 mL/min) e triplicata nell’insufficienza renale grave (CrCl ≤ 30 mL/min), rispetto agli individui con funzione renale normale (CrCl > 90 mL/min)
insufficienza epatica: I pazienti con insufficienza epatica hanno una diminuita clearance dell’amlodipina con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40% – 60%. In media, i pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata hanno il doppio dell’esposizione (misurata dai valori AUC) al valsartan dei volontari sani (abbinati per età, sesso e peso).
Interazioni con i farmaci
Amlodipina
Dati in vitro nel plasma umano indicano che l’amlodipina non ha effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, warfarin e indometacina.
Cimetidina: La co-somministrazione di amlodipina con cimetidina non ha alterato la farmacocinetica dell’amlodipina.
Succo di pompelmo: La co-somministrazione di 240mL di succo di pompelmo con una singola dose orale di amlodipina 10 mg in 20 volontari sani non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell’amlodipina.
Maalox® (antiacido): La co-somministrazione dell’antiacido Maalox con una singola dose di amlodipina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell’amlodipina.
Sildenafil: Una singola dose di 100 mg di sildenafil in soggetti con ipertensione essenziale non ha avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici dell’amlodipina. Quando l’amlodipina e il sildenafil sono stati usati in combinazione, ciascun agente ha esercitato indipendentemente il proprio effetto di abbassamento della pressione sanguigna.
Atorvastatina: la co-somministrazione di dosi multiple da 10 mg di amlodipina con 80 mg di atorvastatina ha portato a un cambiamento non significativo nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario dell’atorvastatina.
Digoxina: La co-somministrazione di amlodipina con digossina non ha cambiato i livelli sierici di digossina o la clearance renale della digossina in volontari normali.
Etanolo (alcol): Singole e multiple dosi da 10 mg di amlodipina non hanno avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell’etanolo.
Warfarin: La co-somministrazione di amlodipina con warfarin non ha cambiato il tempo di risposta della protrombina del warfarin.
Simvastatina: la co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha provocato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina in pazienti con amlodipina a 20 mg al giorno.
Inibitori CYP3A4: La co-somministrazione di una dose giornaliera di 180 mg di diltiazem con 5 mg di amlodipina in pazienti anziani ipertesi ha portato ad un aumento del 60% dell’esposizione sistemica di amlodipina. La co-somministrazione di eritromicina in volontari sani non ha cambiato significativamente l’esposizione sistemica di amlodipina. Tuttavia, forti inibitori del CYP3A4 (per esempio, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di amlodipina in misura maggiore.
Idroclorotiazide
Farmaci che alterano la motilità gastrointestinale: La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata da agenti anticolinergici (ad esempio, atropina, biperiden), apparentemente dueto una diminuzione della motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.Al contrario, i farmaci procinetici possono diminuire la biodisponibilità dei tiazidediuretici.
Colestiramina: In uno studio di interazione farmacologica dedicato, la somministrazione di colestiramina 2 ore prima dell’idroclorotiazide ha portato a una riduzione del 70% dell’esposizione all’idroclorotiazide. Inoltre, la somministrazione di idroclorotiazide 2 ore prima di colestiramina ha portato ad una riduzione del 35% dell’esposizione a idroclorotiazide.
Agenti antineoplastici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato): L’uso concomitante di diuretici tiazidici può ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici e migliorare i loro effetti mielosoppressivi.
Alcol, barbiturici, ornarcotici: Potenziamento dell’ipotensione ortostatica può verificarsi.
Rilassanti del muscolo scheletrico: Possibile aumento della reattività ai rilassanti muscolari come i derivati del curaro.
Glicosidi digitalici: L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono predisporre il paziente alla tossicità della digossina.
Studi clinici
Exforge HCT è stato studiato in uno studio controllato attivo in doppio cieco in pazienti ipertesi. Un totale di 2271 pazienti con ipertensione moderata o grave (la pressione sistolica/diastolica media al basale era 170/107 mmHg) hanno ricevuto trattamenti di amlodipina/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg, amlodipina/valsartan 10/320 mg o HCTZ/amlodipina 25/10 mg. All’inizio dello studio i pazienti assegnati ai bracci a 2 componenti hanno ricevuto dosi più basse della loro combinazione di trattamento, mentre i pazienti assegnati al braccio Exforge HCT hanno ricevuto 160/12,5 mg di valsartan/idroclorotiazide. Dopo 1 settimana, i pazienti Exforge HCT sono stati titolati a 5/160/12.5 mg di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, mentre tutti gli altri pazienti hanno continuato a ricevere le loro dosi iniziali. Dopo 2 settimane, tutti i pazienti sono stati titolati alla loro dose completa di trattamento. Un totale di 55% dei pazienti erano maschi, 14% erano 65years o più anziani, 72% erano caucasici e 17% erano black.
Alla settimana 8, la terapia triplecombination prodotto maggiori riduzioni della pressione sanguigna di ciascuno dei 3 trattamenti di combinazione doppia (p < 0.0001 per entrambi diastolica e sistolica riduzioni della pressione sanguigna). Le riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica con Exforge HCT erano 7,6/5,0 mmHg maggiori rispetto a valsartan/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg maggiori rispetto ad amlodipina/valsartan e 8,2/5,3 mmHg maggiori rispetto ad amlodipina/HCTZ (vedi Figura 1). L’effetto completo di abbassamento della pressione sanguigna è stato raggiunto 2 settimane dopo aver assunto la dose massima di ExforgeHCT (vedi Figura 2 e Figura 3). Poiché lo studio pivotal era uno studio controllato in modo attivo, gli effetti del trattamento mostrati nelle figure 1, 2 e 3 includono un effetto placebo di dimensioni sconosciute.
Figura 1: Riduzione della pressione sanguigna media all’endpoint
Figura 2: Pressione sanguigna diastolica media seduta per trattamento e settimana
Figura 3: Mean SittingSystolic Blood Pressure by Treatment and Week
Un sottogruppo di 283 pazienti è stato studiato con monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna. L’effetto di abbassamento della pressione sanguigna nel gruppo di tripla terapia è stato mantenuto per tutto il periodo di 24 ore (vedi Figura 4 e Figura 5).
Figura 4: Pressione arteriosa diastolica media ambulatoriale al punto finale per trattamento e ora
Figura 5: Mean AmbulatorySystolic Blood Pressure at Endpoint by Treatment and Hour
Non ci sono studi sulla compressa combinataExforge HCT che dimostrino riduzioni del rischio cardiovascolare in pazienti con ipertensione, ma entrambi i componenti amlodipina e idroclorotiazidecomponenti e diversi ARB, che sono la stessa classe farmacologica del componente valsartan, hanno dimostrato tali benefici.