2.5 Bile Acids and Enterohepatic Circulation
Enterohepatic circulation is a well-characterized mechanism for biochemical exchange between the gut microbiota and the host. Gli acidi biliari primari acido colico (CA) e acido chenodeossicolico (CDCA) si formano nel fegato dal colesterolo. Prima della secrezione nella bile, questi acidi biliari primari sono coniugati con glicina o taurina per migliorare le loro proprietà detergenti. Questi acidi biliari coniugati sono poi immagazzinati nella cistifellea prima di essere secreti nell’intestino tenue dopo l’ingestione di un pasto. Al momento della secrezione, questi acidi biliari facilitano la digestione e l’assorbimento di lipidi, nutrienti e vitamine liposolubili. La maggior parte degli acidi biliari sono attivamente assorbiti nell’ileo distale e trasportati indietro al fegato. Tuttavia, una piccola ma significativa quantità (1%-5% pari a 200-800 mg al giorno nell’uomo) passa nel colon. È qui che questi acidi biliari subiscono una biotrasformazione batterica sia a livello della catena laterale degli acidi biliari che del nucleo steroideo.
In primo luogo, gli enzimi idrolasi dei sali biliari (BSH) deconiugano la molecola di glicina o taurina dall’acido biliare. I geni BSH sono stati identificati in alcuni dei principali generi batterici (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) del microbiota compreso e la maggior parte idrolizza sia i glico- che i tauroconiugati. La taurina e la glicina scisse possono essere utilizzate come fonte di energia per i batteri. Gli acidi biliari non coniugati possono essere assorbiti e restituiti al fegato per la ri-coniugazione prima di rientrare nella circolazione enteroepatica o possono verificarsi ulteriori elaborazioni batteriche. I batteri del colon possono eseguire una serie di trasformazioni metaboliche al nucleo steroideo producendo acidi biliari secondari. Dopo la rimozione dell’amminoacido, il gruppo idrossile in posizione C7 dell’acido biliare diventa disponibile per la deidrossilazione microbica. La rimozione del gruppo idrossile C7 porta alla formazione di acidi biliari 7-deossi. In particolare, il CA viene 7-deidrossilato ad acido desossicolico (DCA) mentre il CDCA viene trasformato in acido lito-colico (LCA). Clostridium scindens e Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) e Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) sono noti per possedere attività di 7α-deidrossilazione. Questi acidi biliari secondari sono potenzialmente citotossici per l’ospite e sono stati associati al cancro del colon e alla formazione di calcoli di colesterolo, quindi richiedono un’ulteriore elaborazione nel fegato. Poiché il fegato non è in grado di reidrossilare gli acidi biliari secondari, essi vengono disintossicati attraverso la coniugazione con glicina o taurina, e in alcuni casi con il solfato. Il DCA viene coniugato con glicina o taurina e rientra nella circolazione enteroepatica, costituendo circa il 20% degli acidi biliari adulti. Al contrario, l’LCA è altamente epatotossico e richiede sia la coniugazione dell’amminoacido che la solfatazione supplementare in posizione C3. I coniugati solfati di LCA sono secreti nel pool di acidi biliari, ma sono scarsamente assorbiti con conseguente loro eliminazione dal corpo attraverso l’escrezione fecale.
Altre biotrasformazioni includono l’epimerizzazione dei gruppi idrossilici sugli acidi biliari. Il fegato sintetizza gli acidi biliari con gruppi ossidrilici nell’orientamento α. Alcuni batteri intestinali sono in grado di convertire questi gruppi ossidrilici dall’orientamento α all’orientamento β attraverso una reazione in due fasi che richiede due deidrogenasi di idrossisteroidi stereochimicamente distinte (forme α e β). L’acido ursodesossicolico (UDCA) è il più comune acido biliare secondario prodotto attraverso questa azione (che rappresenta < 4% del totale degli acidi biliari e fecali). Qui, il gruppo 7α-idrossile del CDCA viene prima ossidato da una 7α-idrossisteroide deidrogenasi seguita dalla riduzione stereospecifica del gruppo 7-cheto da 7β-idrossisteroide deidrogenasi che produce il gruppo 7β-idrossile. Queste fasi possono essere eseguite da una singola specie che possiede entrambe le deidrogenasi o da due specie, ciascuna delle quali possiede una forma dell’enzima. Le 7α idrossisteroidi deidrogenasi sono comuni tra i membri dei generi Bacteroides, Clostridium, Escherichia ed Eubacterium, mentre le 7β-idrossisteroidi deidrogenasi sono state osservate solo nei Firmicutes. Allo stesso modo, 3α- e 3β-, e 12α-, e 12β-idrossisteroidi deidrogenasi sono stati rilevati in membri di Firmicutes, anche se la presenza di 12-oxo acidi biliari nelle feci umane è limitata. L’epimerizzazione del gruppo 7α-idrossile del CDCA diminuisce la sua tossicità producendo un microambiente più favorevole per i batteri.
In totale, > 30 acidi biliari sono noti per il pool di acidi biliari circolanti ed epatici con il microbiota intestinale che guida la maggior parte di questa diversità. La variazione dei tipi e delle abbondanze di acidi biliari presenti ha il potenziale di alterare le proprietà fisico-chimiche del pool complessivo. Questo include il loro ruolo nella digestione e nell’assorbimento dei componenti della dieta. La deconiugazione riduce l’efficienza degli acidi biliari per l’emulsificazione dei lipidi alimentari e la formazione di micelle e il CA ha maggiori proprietà di emulsificazione dei lipidi rispetto a CDCA e DCA. Gli acidi biliari agiscono anche come importanti molecole di segnalazione che servono come ligandi per il recettore nucleare farnesoide X (FXR) e il recettore accoppiato alla proteina G della membrana plasmatica TGR5 . La variazione degli acidi biliari presenti può modificare la capacità di segnalazione complessiva del pool di acidi biliari. In particolare, CA, CDCA, DCA e LCA sono considerati FXR-agonisti mentre UDCA è un FXR-antagonista. Attraverso il legame a questi recettori, gli acidi biliari possono regolare i geni critici per la sintesi degli acidi biliari, la coniugazione, il trasporto e la disintossicazione, nonché nella regolazione dei lipidi, del glucosio e dell’omeostasi energetica. L’espressione dei recettori e dei trasportatori degli acidi biliari nei tessuti al di fuori della circolazione enteroepatica, oltre alla misurazione delle firme tessuto-specifiche degli acidi biliari nel cuore e nei reni, suggerisce che questo ruolo di segnalazione è globalmente rilevante. Uno studio ha scoperto che l’espressione dell’enzima BSH era in grado di modulare la firma degli acidi biliari nel plasma con ramificazioni a valle per la trascrizione dei geni coinvolti sia nel metabolismo dei grassi che nelle vie di segnalazione metabolica. Queste osservazioni dimostrano il ruolo regolatore sistemico degli acidi biliari che forniscono un ponte biochimico per il microbioma intestinale per influenzare lo stato metabolico dell’ospite.