Abstract
Le lesioni epatiche indotte da farmaci (DILI) sono la causa più comune di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti e rappresentano il 10% dei casi di epatite acuta. Segnaliamo l’unico caso noto di danno epatico acuto indotto da difenidramina in assenza di farmaci concomitanti. Un uomo di 28 anni con storia di traslocazione cromosomica 13/14 ha presentato con febbre, vomito e ittero. I livelli di aspartato-aminotransferasi e alanina-aminotransferasi hanno raggiunto un picco superiore a 20.000 IU/L e 5.000 IU/L, rispettivamente. Ha sviluppato una coagulopatia ma senza stato mentale alterato. Il paziente ha riferito di aver assunto fino a 400 mg di difenidramina ogni notte, senza acetaminofene concomitante, per l’insonnia. Ha negato di prendere altri farmaci, integratori, antibiotici ed erbe. Un’accurata analisi delle lesioni epatiche ha escluso l’epatite virale (incluse A, B, C ed E), autoimmune, tossica, ischemica ed eziologie metaboliche, inclusa la malattia di Wilson. Una biopsia epatica era coerente con la DILI senza evidenza di depositi di ferro o rame. La difenidramina è stata determinata come probabile colpevole. Questo è il primo caso riportato di lesione epatica indotta da difenidramina senza l’uso concomitante di acetaminofene.
1. Introduzione
Il danno epatico indotto da farmaci (DILI) è la causa più comune di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti, rappresentando quasi il 50% dei casi e il 10% dei casi di epatite acuta. Altre cause di danno epatico acuto includono eziologie virali, autoimmuni, metaboliche e ischemiche. Quando la lesione epatica acuta progredisce verso l’insufficienza epatica fulminante, è associata a un’elevata mortalità. Pertanto, il rapido riconoscimento dell’eziologia sottostante e l’inizio del trattamento sono di fondamentale importanza. Farmaci come acetaminofene, antiepilettici e antibiotici sono cause ben note di DILI; tuttavia, migliaia di farmaci, erbe e tossine possono causare lesioni epatiche idiosincratiche. Segnaliamo il primo caso di lesione epatica indotta da difenidramina senza uso concomitante di acetaminofene.
2. Caso
Un uomo di 28 anni con storia di traslocazione cromosomica 13/14 e nessuna malattia epatica precedente si è presentato in ospedale con lamentele di febbre, emesi non cruenta e urine scure. L’anamnesi ha rivelato l’ingestione di difenidramina 400 mg per notte, presa per l’insonnia, nei 4 mesi precedenti; il farmaco è stato controllato in ospedale e ha confermato di non contenere acetaminofene. Ha negato l’uso di composti a base di erbe, integratori, tè e qualsiasi altro farmaco. Il paziente ha dichiarato un raro consumo di alcol e un raro uso di cocaina per via intranasale nel lontano passato. L’anamnesi familiare era notevole per una possibile malattia epatica indotta da statine e un angioedema ereditario.
I segni vitali alla presentazione erano nei limiti della norma. L’esame fisico ha rivelato una congiuntiva itterica, un fegato di 15 cm palpabile 3 cm sotto il margine costale destro, milza non palpabile, mentalità normale ed esame neurologico senza asterixis. Gli studi di laboratorio iniziali hanno rivelato l’aspartato aminotransferasi (AST) 10.425 IU/L, l’alanina aminotransferasi (ALT) 2.471 IU/L, la fosfatasi alcalina (ALP) 65 IU/L, la bilirubina totale 2,7 mg/dL (diretta 1,4 mg/dL), INR 2,6, e un livello di emoglobina di 12,7 g/dL; il resto degli studi di laboratorio erano normali, compresi creatinina, glicemia e lattato. Sono state richieste consultazioni epatologiche e tossicologiche, ed è stata iniziata una somministrazione empirica di N-acetilcisteina (NAC) per via endovenosa. Al secondo giorno, le sue transaminasi e la coagulopatia sono peggiorate, con AST 20.176 IU/L, ALT 5.076 IU/L e INR 3,1 (Figure 1(a), 1(b) e 1(c)). Il paziente non ha mostrato segni di encefalopatia epatica, ma è stato trasferito all’unità di terapia intensiva per un monitoraggio più attento. Al terzo giorno di trattamento con NAC, le transaminasi hanno cominciato a migliorare. Una valutazione completa per le cause di danno epatico acuto, compresa l’epatite virale (epatite A, B, C, ed E), workup per altri virus (tra cui EBV, CMV, HHV-6, e HIV), workup autoimmune (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG, e LTK Ab), test metabolici (ceruloplasmina, rame nelle 24 ore, esame oftalmologico per gli anelli di Keyser-Fleischer, risonanza magnetica del cervello per valutare la degenerazione lenticolare e studi sul ferro), tossicologia delle urine e SPEP/UPEP, erano tutti normali e non hanno rivelato un’eziologia alternativa del danno epatico acuto del paziente. L’ecografia addominale ha dimostrato un fegato di 17,4 cm con un contorno liscio e un’ecogenicità normale con vasculatura epatica e portale brevettata. È stato sottoposto a una biopsia transgiugulare che ha rivelato una necrosi centrilobulare e bridging accompagnata da un’infiammazione portale e lobulare, a favore di una lesione epatica indotta da farmaci (Figure 2(a) e 2(b)). La colorazione con rodanina per il rame e l’analisi quantitativa del rame erano entrambe negative, escludendo la malattia di Wilson. La colorazione del ferro non era coerente con l’emocromatosi. Il paziente alla fine ha recuperato completamente dalla lesione epatica acuta ed è stato dimesso a casa. Al follow-up ambulatoriale di 6 mesi, il paziente era asintomatico e ha riferito di sentirsi bene, e i test di funzionalità epatica ripetuti non hanno mostrato alcuna evidenza di lesione epatica.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Campione di biopsia epatica con ingrandimento 100x
(b) Campione di biopsia epatica con ingrandimento 400x
(a) Campione di biopsia epatica con ingrandimento 100x
(b) Campione di biopsia epatica con ingrandimento 400x
3. Discussione
La lesione epatica acuta può essere attribuita a una vasta gamma di cause, con eziologie virali e da farmaci che sono le più comuni negli adulti. Negli Stati Uniti, la tossicità da acetaminofene e la reazione ai farmaci idiosincratici sono le cause principali di insufficienza epatica acuta, mentre l’epatite virale è la causa principale in Asia e in Europa.
Le lesioni epatiche indotte da farmaci rimangono una delle diagnosi più difficili da fare, ma devono essere considerate nella diagnosi differenziale di qualsiasi lesione epatica. I pazienti devono essere sottoposti a un’attenta valutazione per escludere altre cause di malattia epatica, comprese le epatiti virali (epatite A, B, C ed E), EBV, CMV, HHV-6, epatite autoimmune e malattia di Wilson se l’età è inferiore a 40 anni. Gli agenti offensivi possono includere farmaci da prescrizione e da banco, come gli antibiotici (nitrofurantoina, isoniazide e trimetoprim/sulfametossazolo), agenti immunomodulatori (come l’infliximab), analgesici (specialmente quelli che contengono acetaminofene), agenti antineoplastici, antiepilettici e statine. Inoltre, la DILI può derivare da ingestioni di erbe o integratori alimentari. Le manifestazioni della lesione epatica possono variare da un aumento asintomatico delle transaminasi e/o ittero (a seconda di un modello di lesione epatocellulare o colestatica, rispettivamente) allo sviluppo di insufficienza epatica acuta caratterizzata da encefalopatia e disfunzione sintetica. La prima, che include l’acetaminofene, è spesso dose-dipendente con lesioni epatiche prevedibili a dosi epatotossiche. La DILI idiosincratica non è dose-dipendente e quindi è più difficile da prevedere. Si pensa che colpisca principalmente gli individui con suscettibilità o predisposizione sottostante e quindi può avere una latenza variabile.
Nel caso presentato, sono state considerate ed escluse eziologie multiple per la lesione epatica. La biopsia epatica era coerente con la DILI e dopo la constatazione di una storia di mediazione esaustiva la difenidramina è stata identificata come l’unico possibile colpevole. Anche se ci sono rapporti di difenidramina e acetaminofene che causano lesioni epatiche se ingeriti insieme, non ci sono casi precedenti in letteratura di difenidramina da sola che causa DILI. Anche se si ritiene che abbia effetti epatotossici minimi o nulli, questo caso suggerisce che la difenidramina può essere epatotossica a dosi elevate con uso cronico (dato che il paziente ha assunto almeno 400 mg al giorno per oltre quattro mesi). È stato riportato che i composti con più del 50% di metabolismo epatico somministrati a dosi superiori a 50 mg/giorno erano a più alto rischio di epatotossicità. La difenidramina subisce un esteso metabolismo di primo passaggio, per cui il 50-60% del farmaco ingerito viene metabolizzato dal fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Quasi tutto il farmaco disponibile viene metabolizzato dal fegato entro 24-48 ore, aumentando così il rischio di lesioni epatiche. Non è chiaro se una predisposizione all’epatotossicità fosse presente in questo paziente data la sua storia di una traslocazione cromosomica bilanciata. Tuttavia, è stato notato che alcune predisposizioni genetiche giocano un ruolo nel rischio di DILI. Per esempio, i genotipi HLA-1 e HLA-II hanno dimostrato di conferire una maggiore suscettibilità alla DILI per i pazienti che assumono amoxicillina-clavulanato.
In sintesi, presentiamo un caso di danno epatico indotto da difenidramina, senza l’uso concomitante di acetaminofene. Anche se non si pensava in precedenza di causare lesioni al fegato, questo caso evidenzia che qualsiasi farmaco metabolizzato dal fegato ha il potenziale di portare a lesioni al fegato se ingerito a dosi abbastanza alte e per una durata abbastanza lunga in individui suscettibili.
Consenso
Il consenso del paziente è stato ottenuto per la pubblicazione dei dettagli del caso, comprese le immagini.
Interessi concorrenti
Non c’è sostegno finanziario o interessi concorrenti.
Contributi degli autori
Yunseok Namn è l’autore principale del manoscritto e garante dell’articolo; Yecheskel Schneider è il secondo autore del manoscritto; Isabelle H. Cui ha ottenuto e analizzato il vetrino istologico; Arun Jesudian è il consigliere.