“La tragedia della scienza è l’uccisione di una bella ipotesi da parte di fatti brutti.”
– Thomas Huxley
Le linee guida europee sulla FA del 2016 specificano che la strategia di controllo del ritmo – a prescindere dal metodo – è rivolta esclusivamente al controllo dei sintomi e al miglioramento della qualità della vita, dell’autonomia e del funzionamento sociale.1 L’eccezione, ovviamente, è l’indicazione vitale del ripristino acuto del ritmo nel caso del paziente emodinamicamente compromesso.
La dichiarazione delle linee guida può generare reazioni sconcertanti. In primo luogo, nonostante le prove scientifiche non mostrino alcuna differenza nei risultati tra le strategie di tasso e di ritmo, molti professionisti credono che il mantenimento del ritmo sinusale (SR) migliori i risultati nei pazienti con FA. In secondo luogo, si può dedurre la falsa impressione che SR e AF siano equivalenti in termini di funzione cardiaca e risultati. La sottoanalisi dello studio Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) ha dimostrato chiaramente che la conservazione del SR è accompagnata da una migliore sopravvivenza (la riduzione del rischio è di circa il 46%).2 Tuttavia, i farmaci antiaritmici (DAA) utilizzati per la conservazione del SR inducono un aumento quasi equivalente della mortalità, quindi non è la conservazione del SR in questione ma gli strumenti disponibili per raggiungere questo obiettivo.
Il recente studio Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) ha sottolineato l’importanza del SR per ottimizzare il LVF nei pazienti con disfunzione sistolica di eziologia incerta.3 In questo studio, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è migliorata significativamente a 6 mesi nei pazienti sottoposti ad ablazione catetere della FA rispetto ai pazienti trattati con terapia di controllo della frequenza (differenza media nella frazione di eiezione 14%; 95% CI ). Tuttavia, questo importante studio ha dimostrato che il miglioramento è stato ottenuto soprattutto nei pazienti con un minimo rimodellamento miocardico fibrotico ventricolare, come dimostrato dall’aumento tardivo del gadolinio durante l’esame MRI. Lo studio sottolinea l’importanza della modifica morfologica del substrato tale che il beneficio del mantenimento della SR dovrebbe essere esteso oltre il controllo dei sintomi.
Ci sono importanti limitazioni per quanto riguarda il ripristino e il mantenimento farmacologico della SR nei pazienti con FA. L’efficacia dei DAA per convertire la FA e mantenere la SR è bassa. La reale efficacia dei DAA nella conversione della FA è ulteriormente falsata dal fatto che più della metà degli episodi di FA si convertono spontaneamente in 24 ore.4,5 Anche l’efficacia dei DAA nel mantenimento della SR è modesta – dal 19% al 60%, a seconda del tipo di farmaco – e una terapia DAA clinicamente efficiente si riflette più nella riduzione del carico di FA (numero e sintomi degli episodi di FA) che nell’eliminazione dell’aritmia.6 Inoltre, ci sono importanti problemi di sicurezza con i DAA, compreso l’alto tasso di proaritmia e la sospensione del farmaco; il sotalolo rappresenta il maggior tasso di mortalità rispetto al dronedarone o alla flecainide.6-8
Tuttavia, va sottolineato che l’interpretazione della sicurezza del farmaco dipende dal disegno dello studio. Buoni esempi sono A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) e Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), entrambi con dronedarone in pazienti con FA.9-11 ATHENA ha incluso pazienti ad alto rischio con FA parossistica o persistente e ha dimostrato una diminuzione dei ricoveri cardiovascolari e della morte, mentre PALLAS ha incluso pazienti malati con FA permanente e ha mostrato un aumento dei tassi di insufficienza cardiaca (HF), ictus e morte.
Ci sono importanti preoccupazioni di sicurezza per quanto riguarda l’uso di DAA in pazienti con concomitanti malattie strutturali, che limita notevolmente le soluzioni farmacologiche adeguate disponibili, vale a dire dronedarone, sotalolo o amiodarone per i pazienti con significativa ipertrofia ventricolare sinistra e malattia coronarica, o solo amiodarone per i pazienti HF. Ciò concorda con la limitata consapevolezza delle soluzioni terapeutiche farmacologiche ottimali; più di un terzo dei cardiologi ammette una conoscenza insufficiente per valutare l’indicazione al controllo del ritmo.12 Le suddette limitazioni si traducono in un uso pratico dei DAA non conforme alle linee guida, in un uso eccessivo dell’amiodarone nonostante i ben noti effetti collaterali extracardiaci e in tassi inaspettatamente elevati di interruzione del farmaco.13,14
Nei primi anni ’90, i ricercatori del Sicilian Gambit hanno creato un concetto complesso per comprendere i requisiti elettrofisiologici e clinici per un uso efficiente e sicuro dei DAA. Sfortunatamente questo fu considerato “clinicamente ingombrante e… mai pienamente accettato”.15,16 Divenne evidente che la terapia classica basata sui DAA è empirica e centrata sull’azione farmaco/elettrofisiologica, non sull’aritmia e sul paziente.17 Inoltre, i DAA classici combinano effetti positivi sull’aritmia con quelli negativi; per esempio, i DAA di classe III Singh-Vaughan-Williams hanno proprietà antifibrillatorie opponendosi all’accorciamento della durata del potenziale d’azione, ma questo è smussato dall’aumento della possibilità di attività scatenata. Nessuno dei DAA classici affronta specificamente il parametro vulnerabile della FA, come definito dagli investigatori del Sicilian Gambit. Tuttavia, il divario tra i DAA disponibili e le aspettative di controllo farmacologico del ritmo nella FA è stato in parte oscurato dal crescente interesse per l’elettrofisiologia interventistica e dal suo enorme sviluppo.
A ablazione della FA: L’ultima frontiera?
Le tecniche di ablazione con catetere si sono diversificate e perfezionate nell’ultimo decennio. La classica fonte di energia a radiofrequenza e la più recente fonte di crioablazione hanno dimostrato tassi di successo simili.18 In generale, l’ablazione della FA è accompagnata da una libertà dalle recidive della FA di oltre il 60% (senza DAA) nel primo anno.19 Tuttavia, questo beneficio è significativamente attenuato durante un follow-up più lungo, raggiungendo il 40% a 5 anni.20,21
L’aspetto più importante della superiorità dell’ablazione della FA rispetto alla terapia con DAA è conferito dal controllo dei sintomi e dal miglioramento della qualità della vita e della capacità funzionale. Non ci sono dati convincenti per quanto riguarda l’impatto generale dell’ablazione della fibrillazione atriale su endpoint difficili come la mortalità o gli effetti cardiaci avversi maggiori. I risultati e i tassi di successo degli studi sull’ablazione della FA sono eterogenei perché esistono importanti differenze tra le popolazioni specifiche con FA. Le forme persistenti e permanenti di FA sono meno suscettibili di effetti coerenti a causa dell’importante rimodellamento cardiaco. Il successo di una singola procedura nella FA persistente è del 43%; tuttavia, procedure ripetute e nuove tecniche sofisticate – elettrogrammi frazionati complessi, ablazione lineare nell’atrio sinistro, mappatura del rotore e ablazione o modifica del substrato – possono migliorare il risultato.22,23
I problemi di sicurezza sono legati alla complessità della procedura, alle comorbidità associate dei pazienti e all’esperienza dei centri di ablazione.24 Sebbene vi sia una diminuzione temporale dei tassi di complicanza, il numero di eventi avversi rimane elevato anche nei centri esperti e ad alto volume, con pazienti anziani e HF più esposti.25 Una recente indagine di meta-analisi/meta-regressione ha dimostrato che l’ablazione della FA è superiore alla terapia AAD in termini di recidive della FA, ma non superiore in termini di effetti avversi.26 Inoltre, gli autori hanno notato una regressione dell’efficacia dal 2011.
La posizione delle linee guida riguardo all’ablazione della FA è stata riconsiderata e aggiornata come prima alternativa della terapia di controllo del ritmo in tutte le forme di FA sintomatica (grado 2a per la FA parossistica e persistente e 2b per la FA di lunga durata).27 Tuttavia, il posto dell’ablazione della FA come terapia di prima linea rispetto alla terapia con DAA è ancora oggetto di dibattito e approfondimenti su questo argomento saranno offerti dall’Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST).28,29
Il tasso di successo dell’ablazione della FA è significativamente aumentato dall’uso concomitante di DAA, ma il rischio di recidiva residua rimane elevato nel tempo.19 La terapia AAD a breve termine viene anche utilizzata per evitare le prime recidive di FA dopo l’ablazione con catetere; tuttavia, il beneficio è ancora discutibile.30-33 L’uso a lungo termine della terapia AAD post-ablazione rimane uno strumento importante per preservare il SR nei pazienti che utilizzano AAD precedentemente inefficaci.34 Diverse ragioni indicano che i pazienti con HF sono un target particolare per l’ablazione della FA. Più del 30% dei pazienti con HF ha la FA. La terapia farmacologica tradizionale con beta-bloccanti non è stata associata a una riduzione significativa della mortalità nei pazienti con FA concomitante e HF sistolica.35 I dati hanno dimostrato che l’ablazione della FA ha ridotto il rischio di ospedalizzazione cardiaca e di aritmia atriale ricorrente nei soggetti con HF e nei soggetti senza HF; tuttavia, la riduzione della mortalità per tutte le cause è stata notata solo nei soggetti con HF.36
Due studi contemporanei hanno suscitato entusiasmo e speranza ma anche scetticismo. Lo studio Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) ha incluso 394 pazienti – su 3.013 selezionati – con HF con frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione <35%) e FA parossistica o persistente sintomatica.37 I pazienti sono stati randomizzati per l’ablazione (179 ammessi, 21 esclusi; i pazienti sono stati sottoposti a isolamento delle vene polmonari, linee di lesione aggiuntive e procedura ripetuta dopo il periodo di blanking, tutti consentiti) o per la terapia convenzionale (184 pazienti ammessi, 13 esclusi; il 70% di loro ha ricevuto una strategia di controllo della frequenza, AAD è stato scoraggiato e il 30% ha ricevuto una strategia di controllo del ritmo, principalmente basata su amiodarone). È stato riportato un crossover di 26 pazienti nel gruppo di ablazione e 18 pazienti nel gruppo di terapia convenzionale. Il follow-up medio è stato di 37,8 mesi e l’endpoint primario era la mortalità per tutte le cause e il ricovero in ospedale per peggioramento della HF. I risultati hanno mostrato un’importante riduzione dell’endpoint primario composito (riduzione del rischio del 38%) e dell’endpoint secondario di mortalità per tutte le cause (riduzione del rischio relativo del 47%). Anche il carico di FA è stato significativamente ridotto nel gruppo di ablazione. Il beneficio sulla mortalità è emerso solo dopo 36 mesi, indicando un tempo sufficientemente lungo per osservare il beneficio negli studi di ablazione.
Nonostante i risultati impressionanti, i limiti evidenti dello studio e i commenti invitano alla moderazione nell’interpretazione dei risultati.38 Il gruppo di studio comprendeva per lo più pazienti giovani, quasi esclusivamente maschi, con malattia meno grave (New York Heart Association classe I e II). Al contrario, nel gruppo della terapia convenzionale i pazienti avevano una tendenza alla malattia più grave (più diabete, più ischemia, più assunzione di digossina). I risultati potrebbero anche essere falsati dal fatto che il 13% dei pazienti nel gruppo di ablazione è stato perso al follow-up, rispetto a solo il 5% nel gruppo convenzionale. Una domanda riguardante la selezione dei pazienti per questo studio è anche sollevata dal fatto che il numero di pazienti sottoposti a screening era 10 volte superiore a quello dei pazienti inclusi, con un paziente incluso per sito e per anno. Quando si guarda all’analisi dei sottogruppi, il beneficio non si traduce in femmine, pazienti di età >65 anni, quelli con LVEF <25% o quelli con precedente tachicardia ventricolare/VF. Il numero di pazienti con dati mancanti o esclusi o eventi nel gruppo di ablazione era quasi doppio rispetto al gruppo convenzionale, il che influenza anche l’interpretazione dei risultati. Non ci sono dati dettagliati su come l’HF è stata trattata secondo le linee guida moderne nei due gruppi, o su come è stata definita la FA sintomatica per escludere i sintomi causati dall’HF. Infine, il numero di eventi durante lo studio è stato del 32% inferiore a quello prespecificato dal calcolo della potenza.
Il tanto atteso studio Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA) ha incluso 2.204 pazienti con FA di nuova insorgenza o non trattata e con un aumentato rischio cardiovascolare assegnati in modo casuale all’ablazione con catetere o alla terapia farmacologica.39 Questo studio aveva un endpoint primario composito di mortalità per tutte le cause, ictus invalidante, grave emorragia e arresto cardiaco. Inizialmente, l’endpoint primario era la mortalità per tutte le cause, ma a causa del numero di eventi e del tasso di inclusione inferiori al previsto, è stato modificato e la dimensione del campione è stata ridotta a 2200 pazienti. Il disegno alternativo adottato è stato caratterizzato da Milton Packer come “il potere terrificante dell’auto-inganno”.40
Nonostante questo cambiamento, lo studio non è riuscito a dimostrare alcun beneficio nell’analisi intention-to-treat dell’endpoint primario, o della mortalità per tutte le cause. C’è stata una riduzione significativa nell’endpoint combinato di morte cardiovascolare e ricoveri. Tuttavia, ciò potrebbe essere meglio spiegato dalla diminuzione delle riammissioni per FA.41 Questo studio includeva anche pazienti relativamente giovani di cui solo il 25% aveva una precedente diagnosi di HF. Il sanguinamento ha contribuito a più del 40% dell’endpoint composito – probabilmente nella stessa misura in entrambi i gruppi – e la mortalità per tutte le cause è stata bassa.42 Se questo fosse stato uno studio per un nuovo farmaco, le analisi sul trattamento sarebbero state probabilmente respinte a causa di tutte le loro fonti di bias.41 Nonostante le significative limitazioni, entrambi gli studi sono importanti per la pratica clinica; non cambiano le attuali linee guida ma le rafforzano. Confermano la sicurezza e l’efficacia dell’ablazione e giustificano l’uso di questa procedura nelle fasi iniziali dell’HF e nei pazienti in cui almeno un DAA ha fallito.
Complessità della FA: i segreti del fallimento attuale e il successo futuro del controllo del ritmo
Le limitazioni esistenti della strategia di controllo del ritmo nella FA – a prescindere dalla metodologia – sono il risultato della complessità dell’aritmia. La FA è una sindrome aritmica multifattoriale con un fenotipo elettrico comune. È un marker – un testimone della malattia e/o della sua gravità – e un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare (CVD) con implicazioni causali. Come tale, il controllo del ritmo come parte della gestione della FA considerata come un fattore di rischio implica la prevenzione della CVD o della sua progressione (Figura 1).43
L’elemento chiave per l’inizio e la perpetuazione della FA è rappresentato dal rimodellamento del substrato sotto l’influenza dei fattori di rischio tradizionali e sotto l’influenza della suscettibilità genetica (l’ipotesi dei due colpi).44 Il processo di rimodellamento coinvolge il substrato elettrico (canali ionici), il substrato funzionale, il substrato morfologico (fibrosi) e la gestione del calcio intracellulare (responsabile dell’attività innescata ed ectopica). Il rimodellamento del substrato e l’attività innescata – essenziale per l’inizio e la perpetuazione della FA – sono gli obiettivi vulnerabili per un controllo efficiente del ritmo. La “FA genera FA” è una frase che indica il rimodellamento fibrotico indotto dalla FA. Tuttavia, il processo di rimodellamento è più complesso e include, come precedentemente dimostrato, il contributo di fattori genetici, età e malattie associate o fattori di rischio. Il successo delle strategie mirate al mantenimento del SR dipende fortemente dall’intervento tempestivo e dal grado di modifica del substrato (Figura 2).45 Lo studio Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) ha dimostrato che la terapia mirata delle malattie sottostanti migliora il mantenimento del SR nei pazienti con FA persistente.46
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Il rimodellamento fibrotico può avere meccanismi indipendenti dalla FA e può precederla.47,48 Il termine generico “cardiomiopatia atriale” è stato creato per definire l’intero spettro dei processi coinvolti nel rimodellamento atriale, comprese le disfunzioni elettriche, funzionali, morfologiche e procoagulanti a cui è associata la FA (Figura 3).49,50
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La terapia sia interventistica che farmacologica deve considerare i progressi acquisiti nella comprensione dei meccanismi della FA. Nuovi bersagli per il DAA possono essere rappresentati da specifiche correnti atriali, rimodellate nella FA, come la corrente di potassio ultrarapida (IKur), la corrente di potassio dipendente dall’acetilcolina (IKAch), le correnti di potassio della famiglia TASK a due pori (IK2P) o le correnti di potassio calcio dipendenti dalla piccola conduttanza (SK).17 Ovviamente, prendere di mira specifiche correnti atriali aumenterà la sicurezza dei DAA, diminuendo il rischio di proaritmia ventricolare.
Un altro importante bersaglio per i moderni DAA è rappresentato dai componenti dell’alterata gestione del calcio intracellulare (recettori di rianodina Ry2, Ca2+-calmodulina-dipendente protein chinasi o calstabin ). Altri possibili obiettivi – microRNA non codificanti e, inaspettatamente, componenti della catena infiammatoria, come il sistema inflammasoma NLRP3 – recentemente dimostrato contributo al rimodellamento atriale. Purtroppo, a causa di ragioni sociali ed economiche, il divario tra ciò che possiamo fare e ciò che dovremmo fare rimane importante, soprattutto per quanto riguarda la terapia farmacologica.51 La prospettiva sui DAA futuri è riassunta nella Tabella 1.52
Nella pratica clinica, la terapia farmacologica dei DAA e l’ablazione sono spesso viste semplicisticamente come concorrenti. Tuttavia, va sottolineato che l’ablazione e la terapia farmacologica sono strumenti complementari – entrambi tutt’altro che ideali in questo momento – e dovrebbero svilupparsi in parallelo con il nuovo paradigma della FA. Come disse Amleto: “Ci sono più cose in cielo e in terra, Orazio, di quante ne sogni la tua filosofia”.53