Come curo l’anemia emolitica da agglutinina a freddo

Panoramica

– La malattia da agglutinina a freddo è un’anemia emolitica immunomediata caratterizzata da complemento sulla superficie dei globuli rossi.

– Nella metà dei pazienti, l’osservazione è appropriata perché l’emolisi è compensata.

– Esiste una forma policlonale e una forma monoclonale; la prima è auto-limitata, e la seconda provoca un’emolisi cronica sostenuta.

– La terapia comprende la riduzione della produzione della proteina monoclonale immunoglobulina M responsabile della mediazione dell’emolisi e, più recentemente, terapie con inibitori del complemento, non ancora approvate, per eliminare l’emolisi mediata dal complemento.

Presentazioni dei pazienti

Paziente 1

Un uomo di 67 anni con un livello di emoglobina di 9,6 g/dl è stato inviato a un oncologo locale. L’oncologo ha trovato una proteina monoclonale immunoglobulina M (IgM) kappa, con un livello di IgM di 376 mg/dL. Durante il monitoraggio nei 17 anni successivi, il livello della proteina monoclonale IgM salì a 1330 mg/dl. L’oncologo locale diagnosticò la macroglobulinemia di Waldenström e raccomandò la chemioterapia, e il paziente cercò un secondo parere.

Il paziente aveva un livello di emoglobina di 10,2 g/dl, una conta dei reticolociti del 3%, un picco di proteina monoclonale di 1 g/dl, un livello di aptoglobina non misurabile, un livello di bilirubina totale di 1,6 mg/dl e un livello di bilirubina diretta di 0,3 mg/dl. Un test dell’antiglobulina diretta era positivo (2+), così come il test dell’antiglobulina diretta anticomplemento (2+). Un titolo di agglutinina a freddo era 1:131.072. Una biopsia del midollo osseo ha mostrato un’iperplasia dei globuli rossi e un’infiltrazione dal 15% al 20% con un linfoma linfoplasmocitico, sia nodulare che interstiziale. È stata raccomandata l’osservazione e il livello di emoglobina è rimasto stabile per 6 mesi. Dopo 22 mesi di osservazione, il paziente ha sviluppato una bronchite virale acuta. Questo ha portato a un livello di emoglobina di 6,5 g/dl e una conta dei reticolociti del 6%. Il livello di lattato deidrogenasi (LDH) è salito a 339 U/L e la bilirubina totale è salita a 2.5 mg/dL. Al paziente è stato dato il desametasone, che ha portato a nessun miglioramento dell’emoglobina e un livello di glucosio nel sangue di 610 mg/dL. Il paziente ha successivamente ricevuto 4 settimane di rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Due mesi dopo, il livello di emoglobina era di 12,2 g/dl, anche se l’aptoglobina è rimasta non misurabile. Il titolo di agglutinina a freddo era 1:65.536. Il test dell’antiglobulina diretta è rimasto positivo (2+). Il livello di IgM è sceso a 375 mg/dl.

Paziente 2

Un bambino di 11 anni si è presentato con febbre e tosse, una temperatura di 39,4°C e una frequenza cardiaca di 140 bpm. Il livello di emoglobina del paziente era di 8 g/dl. La conta dei globuli bianchi era di 20.000 mm3. Il livello di alanina aminotransferasi era di 86 U/L. Il risultato di un titolo per il Mycoplasma pneumoniae era 1:320. Gli strisci di sangue periferico hanno mostrato agglutinazione, e un titolo era positivo per l’agglutinina a freddo. La radiografia del torace ha mostrato infiltrati bilaterali. Il paziente è stato avviato alla terapia con eritromicina. Due giorni dopo, il livello di emoglobina del paziente era 3.8 g/dl, l’aptoglobina non era misurabile e il livello di LDH era 1397 U/l. Il paziente ha ricevuto globuli rossi riscaldati e immunoglobulina per via endovenosa ed è stato dimesso 13 giorni dopo con un livello di emoglobina di 8,7 g/dl. Il livello di emoglobina 10 settimane dopo era di 13,3 g/dl, e l’agglutinina fredda non era rilevabile a 6 settimane.

Commento

Il primo paziente ha una classica malattia da agglutinina fredda con una IgM monoclonale che fissa il complemento alla membrana dei globuli rossi, con conseguente emolisi extravascolare. L’anemia inizialmente è stata attribuita erroneamente alla macroglobulinemia. Tali pazienti non avrebbero sviluppato un’anemia con un coinvolgimento del midollo inferiore al 20%, tuttavia. L’emolisi è stata compensata fino ad un’infezione virale. Il paziente ha recuperato con la cura di supporto al basale, con emolisi di basso grado sostenuta.

Il secondo paziente ha la classica malattia post-infettiva da agglutinazione a freddo. Tale malattia può essere grave, ma è generalmente auto-limitata e può essere gestita con cure di supporto, con una risoluzione completa prevista.

Introduzione

L’anemia emolitica da agglutinina a freddo è una forma di anemia emolitica immunomediata. La fisiopatologia è una proteina IgM, che può essere monoclonale (malattia da agglutinina a freddo) o policlonale (solitamente post-infettiva). La proteina IgM fissa il complemento alla superficie dei globuli rossi. Il C3 si deposita sulla superficie dei globuli rossi. La convertasi C3 rimuove il C3a, e i globuli rossi sono poi ricoperti di C3b. Il sistema dei fagociti mononucleari riconosce il C3b, portando al legame e alla rimozione di un frammento del globulo rosso, che si traduce in sferociti nello striscio di sangue periferico. Gli eritrociti rivestiti di C3 possono essere riconosciuti con il test dell’antiglobulina diretta per il complemento. Se un test antiglobulina diretto è negativo per il complemento in un paziente con anemia, la probabilità di trovare un’agglutinina fredda è solo dell’1%. Pertanto, se il test antiglobulina diretto è negativo, il test delle agglutinine a freddo probabilmente non è clinicamente indicato.1 L’emolisi è solitamente moderata perché i globuli rossi rivestiti di C3b alla fine vengono scissi, lasciando il C3d sulla loro superficie. Il C3d non interagisce con il sistema dei fagociti mononucleari e queste cellule diventano resistenti all’emolisi. Questo può risultare in uno stato emolitico cronico ben compensato, e questi pazienti possono non essere trasfusione-dipendenti.

Il termine “anemia emolitica da agglutinina a freddo” è un po’ un termine improprio perché non si riferisce alla temperatura dell’ambiente esterno ma piuttosto al comportamento dei globuli rossi in vitro nel laboratorio della banca del sangue. I globuli rossi che sono rivestiti di IgM si agglutinano in vitro solo quando si aggiungono antisieri antiglobulina e le cellule sono incubate a 37°C, da qui il termine “anemia immunoemolitica calda”. Quando l’emolisi è mediata da un anticorpo IgM, la dimensione della proteina colma lo spazio tra i globuli rossi e provoca l’agglutinazione senza l’aggiunta di antiglobulina umana ad una temperatura di 3°C, da cui il termine “agglutinazione fredda”.

Quando un anticorpo IgM fissa il complemento alla superficie dei globuli rossi, può essere un IgM policlonale o un IgM monoclonale. Le IgM policlonali fanno parte della risposta immunitaria primaria alle infezioni. L’emolisi fredda policlonale tende a verificarsi nella popolazione pediatrica. Le infezioni più comunemente descritte sono il Mycoplasma pneumoniae e la mononucleosi infettiva mediata dal virus Epstein-Barr. Tuttavia, tutta una serie di infezioni può causare emolisi, dall’influenza alla malaria. L’emolisi è stata segnalata anche come evento avverso associato agli inibitori del ligando della morte antiprogrammata 1.2 Poiché il livello di IgM fa parte della risposta immunitaria primaria, diminuisce nel corso delle settimane e, di conseguenza, l’emolisi tende ad essere transitoria e richiede solo cure di supporto. L’anticorpo IgM associato alla malattia da agglutinina a freddo ha specificità per il gruppo di antigeni I che si trova ubiquitariamente su tutti i globuli rossi. Ci sono state segnalazioni di agglutinine a freddo anti-Pr.3 Il risultante test antiglobulina diretto positivo interferirà con il cross-matching dei globuli rossi, rendendo impegnativo il supporto trasfusionale nell’intervallo post-infettivo. In laboratori specializzati, l’immunoglobulina può essere eluita dalla superficie dei globuli rossi, consentendo un adeguato cross-matching del sangue. Tuttavia, in circostanze di pericolo di vita, la trasfusione di globuli rossi ABO- e Rh-compatibili sarà sufficiente a prevenire la compromissione cardiovascolare acuta e, anche in presenza di alloanticorpi non riconosciuti, risulterebbe in una reazione trasfusionale emolitica ritardata, che può poi essere gestita quando la dinamica cardiovascolare è migliorata.

Lo scenario più comune è un paziente anziano la cui proteina IgM è monoclonale. Queste IgM monoclonali sono di solito a un livello basso, in genere meno di 2 g/dl, e molti pazienti non soddisfano i criteri per la macroglobulinemia di Waldenström (infiltrazione del midollo osseo del 10% con cellule clonali). La presenza delle IgM monoclonali sieriche che fissano il complemento ai globuli rossi provoca un’anemia immunoemolitica cronica. In un’analisi retrospettiva di 377 pazienti con una proteina monoclonale IgM, 16 (4,2%) avevano emolisi da agglutinine a freddo.4

È importante riconoscere che le agglutinine a freddo a basso titolo vengono trovate durante lo screening di routine dei donatori di sangue. Queste agglutinine fredde sono a basso titolo e hanno una bassa avidità alla membrana dei globuli rossi, e non provocano la perdita della membrana dei globuli rossi. Questi globuli rossi possono essere trasfusi con sicurezza.5

I titoli clinicamente rilevanti delle agglutinine fredde sono generalmente superiori a 1:64 e causano i risultati tipici dell’emolisi extravascolare. La reticolocitosi, l’elevazione della LDH, il consumo di aptoglobina e l’elevazione della bilirubina indiretta sono tipici. Le esacerbazioni possono essere precipitate da infezioni virali acute, come nel paziente 1. Quando questo accade, ci possono essere segni di emolisi intravascolare, compresi gli aumenti di emoglobina senza siero e di emoglobina nelle urine. I pazienti con malattia delle agglutinine a freddo hanno alti livelli di complemento sulla membrana dei globuli rossi e, di conseguenza, le terapie standard che vengono utilizzate per l’emolisi mediata dal calore falliscono. I corticosteroidi e la splenectomia falliscono costantemente nel fornire beneficio ai pazienti con malattia da agglutinina fredda. Una valutazione suggerita dei test diagnostici è riportata nella tabella 1.

Manifestazioni cliniche

Anche se l’anemia emolitica è la manifestazione primaria della malattia da agglutinina fredda, i pazienti hanno anche un aumentato rischio di acrocianosi e tromboembolia venosa. In un’analisi retrospettiva, il 31% dei pazienti con malattia delle agglutinine a freddo ha avuto una richiesta medica per trombosi, rispetto al 20% nei confronti corrispondenti.6 In uno studio in Danimarca, la prevalenza della malattia delle agglutinine a freddo era 1,26 per 100.000 persone e il tasso di incidenza era 0,18 per 100.000 anni-persona. L’età mediana alla diagnosi era di 68,5 anni. Questa età mediana corrisponde alla popolazione a rischio di sviluppare gammopatie monoclonali IgM. Il tasso di incidenza di tromboembolia venosa è stato di 52,1 per 1000 anni-persona, quasi il doppio rispetto alla popolazione di controllo.7 In uno studio osservazionale di 29 pazienti, durante il periodo di follow-up sono stati osservati 7,1 eventi di anemia grave per paziente-anno. Le trasfusioni sono state necessarie nel 65% della coorte, con una media di 11 trasfusioni per paziente-anno.8 In una revisione delle cartelle cliniche, il 31% dei pazienti con malattia da agglutinine fredde aveva una richiesta medica per una tromboembolia rispetto al 20% del gruppo corrispondente.6

Le agglutinine fredde sono state identificate per la prima volta più di 100 anni fa. Il primo anticorpo monoclonale mai identificato fu una agglutinina a freddo descritta da Dacie nel 1957.9 Occasionalmente i pazienti possono avere agglutinine a freddo IgG o IgA, ma la maggior parte delle agglutinine a freddo sono IgM a causa della loro efficienza nel fissare il complemento alla superficie dei globuli rossi. Si stima che la malattia delle agglutinine a freddo sia responsabile del 15% di tutte le anemie emolitiche autoimmuni. Anche nei pazienti che hanno un anticorpo che ha una bassa ampiezza termica, i globuli rossi possono agglutinarsi nelle parti acrali della circolazione anche a temperature ambientali miti, portando alla fissazione del complemento e all’emolisi mediata dal complemento. Le proteine monoclonali IgM si staccano dalla membrana dei globuli rossi al riscaldamento nella circolazione centrale. Le IgM non si trovano sulla superficie, ma il C3b rimane legato e innesca la clearance dei globuli rossi.

Uno studio norvegese ha mostrato che l’incidenza della malattia delle agglutinine a freddo era di 16 per milione di abitanti, con un’età mediana alla diagnosi di 67 anni. Il 91% aveva sintomi circolatori indotti dal freddo, il 74% aveva esacerbazione dell’anemia durante malattie febbrili e la metà aveva ricevuto almeno una trasfusione di globuli rossi. L’emoglobina media iniziale alla diagnosi era 9.2 g/dl. Come accennato in precedenza, tra i 377 pazienti con una proteina monoclonale IgM, 16 (4,2%) avevano una malattia da agglutinazione a freddo.4 La tabella 2 mostra l’emocromo completo di un paziente completamente asintomatico la cui agglutinazione a freddo ha portato a risultati spuri utilizzando un contatore Coulter standard per misurare i componenti del sangue. L’agglutinazione ha provocato un falso aumento del volume corpuscolare medio e una riduzione artificiale del numero di globuli rossi contati. La misurazione dell’emoglobina è inalterata perché l’emoglobina viene misurata dopo la lisi dei globuli rossi.11

In un’analisi retrospettiva eseguita presso la Mayo Clinic, l’età mediana alla diagnosi era di 72 anni e il sintomo più comune era l’acrocianosi, che si è verificato nel 44% dei pazienti.12 I sintomi scatenati dal freddo sono stati osservati nel 39% dei pazienti, il 40% ha ricevuto trasfusioni durante l’osservazione e l’82% ha ricevuto una qualche forma di terapia farmacologica per la gestione. Poiché praticamente tutti i pazienti hanno una proteina IgM monoclonale, è comune trovare una popolazione clonale di linfociti B nel midollo osseo responsabile della sintesi della proteina monoclonale. In circa la metà dei pazienti, la morfologia era un linfoma linfoplasmocitico.12 In un altro studio, una mutazione MYD88 considerata diagnostica del linfoma linfoplasmocitico è stata rilevata solo nel 25% dei pazienti, suggerendo che la malattia delle agglutinine a freddo è un disordine linfoproliferativo distinto, con cellule B clonali.13 Anche nei pazienti che non hanno un linfoma rilevabile nel midollo osseo, è possibile dimostrare riarrangiamenti genici della catena pesante e leggera delle immunoglobuline. La sequenza nucleotidica di IgH V34, che predice la reattività contro l’antigene I, è stata rilevata anche in pazienti senza evidenza morfologica di coinvolgimento del midollo osseo.14 Si potrebbe presumere che se si impiegassero tecniche sufficientemente sensibili, tutti i pazienti avrebbero una popolazione clonale di linfociti B nel midollo osseo. Alcuni di questi casi raggiungerebbero il livello di linfoma maligno, mentre altri scenderebbero al di sotto di tale soglia.

Sono stati fatti tentativi per definire un range di normalità per i titoli di agglutinina a freddo.15 Quando aggiustati per età e sesso, titoli di 1:4 o inferiori erano quasi sempre risultati incidentali innocui. I pazienti con titoli di 1:64 o superiori erano a rischio significativo di avere una malattia clinicamente significativa.

Precauzioni speciali sono necessarie per i pazienti con agglutinine fredde che sono sottoposti a procedure chirurgiche che richiedono la circolazione extracorporea.16 Se le cellule sono autorizzati a raggiungere la temperatura ambiente, agglutinazione può verificarsi, che può occludere un ossigenatore di membrana e causare anemia clinicamente significativa intraoperatoria. Se durante il cross-matching preoperatorio viene trovata un’agglutinina fredda, l’induzione a caldo e il riscaldamento del sangue durante il periodo del cross-clamp possono ridurre il rischio di complicazioni chirurgiche.17 Lo scambio di plasma ad alta temperatura è stato utilizzato anche in un paziente con un’agglutinina fredda con specificità anti-I. La stanza è stata riscaldata a 29°C; sono state usate coperte calde, cuscinetti riscaldanti e 2 scaldasangue; e sono stati applicati impacchi riscaldanti a tutti i tubi esposti, ottenendo un intervento sicuro.18

Terapia

Circa la metà dei pazienti con agglutinazione monoclonale IgM-mediata a freddo avrà un’anemia cronica stabile che non richiede una terapia attiva oltre all’integrazione di folati (come è richiesto per tutti i pazienti con emolisi cronica). Tuttavia, la terapia è appropriata per la frazione significativa di pazienti che hanno anemia sintomatica o richiedono trasfusioni regolari di globuli rossi, con il rischio di sensibilizzazione agli anticorpi e sovraccarico di ferro. Le terapie iniziali sono state tutte dirette a ridurre la produzione della proteina monoclonale IgM responsabile della fissazione del complemento sulla membrana dei globuli rossi. Vale la pena ripetere che né i corticosteroidi né la splenectomia dovrebbero essere usati per trattare l’anemia da agglutinina fredda. La maggior parte delle terapie usate in questi pazienti sono state derivate dall’esperienza nel trattamento della macroglobulinemia di Waldenström. Il rituximab a singolo agente è stato il primo intervento segnalato come efficace. Circa la metà dei pazienti risponde alla monoterapia con rituximab. Tuttavia, le risposte non sono durature; la durata mediana della risposta è inferiore a 1 anno.19 Sono state pubblicate numerose serie di casi e case report di rituximab in monoterapia per il trattamento della malattia delle agglutinine fredde.20 È comune vedere aumenti del livello di emoglobina da 2 a 3 g/dl, insieme a riduzioni delle IgM superiori al 50%, ma risposte durature sono riportate raramente.

Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), usato anche nella macroglobulinemia di Waldenström, ha dimostrato di essere benefico nei pazienti anemici con malattia da agglutinina a freddo recidivata.21 Tuttavia, il tasso di risposta obiettivo è inferiore al 50%, e i follow-up sono relativamente brevi.22 La combinazione di fludarabina e rituximab ha riportato un tasso di risposta del 75%, con remissioni complete nel 20%. Tuttavia, la terapia con fludarabina può essere piuttosto mielosoppressiva e immunosoppressiva in questa popolazione, e il suo uso deve essere attentamente valutato rispetto ai rischi.23 In una serie di casi, il 76% dei pazienti ha risposto, con il 21% che ha ottenuto una risposta completa e il 55% una risposta parziale. La durata della risposta è stata di oltre 66 mesi. La fludarabina è una considerazione per la gestione a lungo termine dei pazienti gravemente colpiti.24

Anche il rituximab e la bendamustina (Treanda, Bendeka; Teva) hanno dimostrato di essere altamente efficaci per la malattia cronica da agglutinina fredda. Dei 32 pazienti (71%) che hanno risposto in uno studio di fase 2 a braccio singolo, il 40% ha avuto una risposta completa e il 31% una risposta parziale. La neutropenia di grado 3 o 4 è stata vista in un terzo dei pazienti, ma solo l’11% ha sviluppato un’infezione. Rituximab/bendamustina è altamente efficace e sicuro e potrebbe essere considerato come terapia di prima linea per la malattia da agglutinina fredda.25,26

Una seconda strategia per la gestione dell’anemia emolitica da agglutinina fredda non si concentra sulla produzione delle IgM ma piuttosto sulla prevenzione della fissazione del C3 alla membrana dei globuli rossi. L’eculizumab (Soliris, Alexion), un inibitore del C5 usato per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna, è stato riportato a beneficio dei pazienti con malattia da agglutinina fredda. Tuttavia, eculizumab lavora a valle di C3 e, da un punto di vista teorico, beneficerebbe principalmente quei pazienti la cui emolisi è intravascolare e in cui si verifica l’attivazione della cascata del complemento attraverso C9, con conseguente lisi dei globuli rossi. Questo scenario si applica a una minoranza di pazienti.27 In una serie di casi di eculizumab per la malattia da agglutinina fredda, il livello di LDH – che era l’endpoint primario – è sceso significativamente. Sfortunatamente, l’aumento dell’emoglobina, la misura clinica primaria del beneficio, è passato da 9,35 a soli 10,15 g/dl. Questo aumento dovrebbe produrre un beneficio clinico minimo, anche se 8 dei 13 pazienti in questo studio hanno acquisito l’indipendenza dalle trasfusioni.28 Un inibitore di C1q ha dimostrato che l’agglutinazione potrebbe essere bloccata in vitro, e un anticorpo monoclonale che si lega con alta affinità a C1q ha dimostrato di bloccare l’attivazione del complemento classico e l’emolisi in un sistema in vitro.29 È stato anche sviluppato un anticorpo che inibisce C1s ed è attualmente in fase di sperimentazione attiva.30 Questo agente, che viene somministrato per via sottocutanea da una pompa di infusione su base giornaliera, blocca l’emolisi. In uno studio su 6 pazienti, tutti hanno sperimentato un aumento dell’emoglobina superiore a 3,5 g/dl, con un aumento medio di 4,3 g/dl. I livelli di aptoglobina si sono normalizzati in 4 dei 6 pazienti entro 1 settimana.31 La sospensione dell’inibitore del complemento ha provocato una rapida ricomparsa dell’emolisi che, dopo una nuova esposizione, è stata nuovamente controllata.32 È importante esplorare ulteriormente gli inibitori del complemento in questo disturbo.

Conclusione

Il disturbo emolitico da agglutinina fredda è un’emolisi mediata dal complemento con risultati positivi al test antiglobulina diretto. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, una proteina IgM è responsabile della fissazione del complemento. La forma policlonale della malattia delle agglutinine a freddo è un’emolisi post-infettiva che è associata a una risposta immunitaria primaria. Può essere abbastanza grave, ma è auto-limitata e generalmente richiede solo cure di supporto. La forma monoclonale della malattia da agglutinina fredda è di solito associata a un disordine linfoproliferativo, che può essere un linfoma linfoplasmocitico o un altro tipo di disordine linfoproliferativo di basso grado. I trattamenti possono essere divisi in quelli che impediscono la produzione di IgM e quelli che impediscono l’attivazione della cascata del complemento.

Disclosure

Il dottor Gertz riferisce di compensi personali da Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice, e Janssen; sovvenzioni e compensi personali da Spectrum; e compensi da relatore da Teva, Johnson & Johnson; Medscape, e DAVA Oncology. Ha fatto parte del comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati di AbbVie e del comitato consultivo di Pharmacyclics e Proclara. Ha sviluppato programmi educativi per i3 Health, ha ricevuto royalties da Springer Publishing. Ha ricevuto finanziamenti dalla Amyloidosis Foundation, dalla International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation e dal NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.

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