DEB Laboratory
Obiettivi della ricerca: Studiamo ampiamente i meccanismi di riparazione e rigenerazione cardiaca e in particolare studiamo l’interfaccia delle cellule che formano le cicatrici e dei progenitori cardiaci nella regolazione della risposta alle lesioni cardiache. Usiamo una varietà di approcci genetici, molecolari e fisiologici per studiare come il risultato di una risposta di riparazione può essere manipolato per minimizzare la cicatrizzazione e migliorare la funzione cardiaca. I principali progetti del laboratorio sono riassunti qui sotto:
Riparazione e rigenerazione cardiaca
Il cuore non è in grado di rigenerare il muscolo cardiaco dopo un infarto e il muscolo cardiaco perso viene sostituito da tessuto cicatriziale. Il tessuto cicatriziale non contribuisce alla forza contrattile cardiaca e il restante muscolo cardiaco vitale è quindi soggetto a un maggiore carico emodinamico. Nel corso del tempo, il muscolo cardiaco alla fine fallisce portando allo sviluppo dell’insufficienza cardiaca e 500.000 pazienti vengono diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti con insufficienza cardiaca. Così l’incapacità del cuore di rigenerare il muscolo cardiaco, accoppiato con una risposta di lesione fibrotica predominante rimangono grandi ostacoli fondamentali per trattare la malattia di cuore.
Il nostro laboratorio studia l’interfaccia dei fibroblasti cardiaci (cellule che formano la cicatrice) e dei progenitori cardiaci nel determinare come un dialogo incrociato tra queste cellule regola la riparazione cardiaca. Utilizziamo modelli murini di lesioni cardiache e usiamo una varietà di strategie di mappatura del destino e di knockout condizionale per alterare geni specifici in momenti specifici dopo le lesioni per indagare le nostre domande. Studiamo la via di segnalazione Wnt, una famiglia di 19 proteine strettamente correlate che svolgono ruoli chiave nell’organogenesi, nella guarigione delle ferite e nel cancro. Abbiamo recentemente dimostrato che Wnt1, un Wnt noto per svolgere un ruolo importante nello sviluppo del sistema nervoso centrale, gioca un ruolo importante nella regolazione della risposta alle lesioni fibrotiche nel cuore. Usando strategie transgeniche e condizionali, miriamo ad alterare la risposta di riparazione fibrotica del cuore per permettere la rigenerazione.
Epicardio e meccanismi di EMT
La seconda area di indagine del nostro laboratorio è quella di capire la biologia dell’epicardio e come regola la guarigione delle ferite nel cuore adulto. L’epicardio è un singolo strato di cellule epiteliali che circonda il cuore. Anche se l’epicardio è criticamente importante per lo sviluppo cardiaco, poco si sa sulla funzione dell’epicardio nel cuore adulto. Abbiamo recentemente dimostrato che l’epicardio subisce una transizione epiteliale-mesenchimale in un modo dipendente da Wnt dopo una lesione cardiaca e genera fibroblasti cardiaci che risiedono nello spazio subepicardico e contribuiscono alla fibrosi cardiaca. Abbiamo osservato che l’EMT epicardica è una risposta critica di riparazione del cuore e l’interruzione dell’EMT epicardica peggiora la funzione cardiaca dopo una lesione cardiaca acuta. La regolazione molecolare dell’EMT epicardica, l’identificazione dei precursori nell’epicardio che danno origine ai fibroblasti cardiaci e il suo ruolo nella guarigione delle ferite formano un’altra grande attenzione del nostro laboratorio.
Calcificazione cardiaca
La calcificazione del cuore è un fenotipo predominante del cuore che invecchia e la calcificazione patologica predispone alla malattia cardiaca. Per esempio, la calcificazione del sistema di conduzione negli esseri umani causa il rallentamento della conduzione e i blocchi cardiaci, mentre la calcificazione delle valvole porta all’irrigidimento dei foglietti valvolari e all’ostruzione o al rigurgito del sangue attraverso le valvole, secondario alla difettosa coaptazione dei foglietti. Le origini delle cellule che contribuiscono alla calcificazione cardiaca e i meccanismi che regolano la deposizione di calcio rimangono mal compresi. Utilizzando valvole cardiache umane (ottenute durante la sostituzione chirurgica delle valvole cardiache calcifiche), isoliamo e studiamo le popolazioni di progenitori che possono contribuire alla calcificazione cardiaca. Abbiamo anche modelli murini di calcificazione che usiamo per ottenere mappe del destino sulle potenziali popolazioni di progenitori che contribuiscono alla calcificazione cardiaca e studiare i meccanismi che spingono i progenitori ad adottare un destino da osteoblasti (cellule che formano il calcio). Questo progetto permette di interrogare i meccanismi sia nei modelli murini che nei tessuti umani.
Personale:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Pubblicazioni:
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Contatto:
Arjun Deb, MD
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Ufficio: (310) 825-9911